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Thema: Bor-Neutronen-Einfang-Therapie

Bor-Neutronen-Einfang-Therapie
Elke[a]
19.02.2001 15:00:22
Hat irgendjemand Informationen zu dieser neuen Form der Tumorbehandlung.
Elke[a]
Gerhard[a]
19.02.2001 21:48:37
Schau mal unter
http://www-old.uni-bremen.de/campus/pressestelle/impulse/impulse-5-1988/gabel/5-gabel.html
Die Info dort ist sehr umfangreich und ausführlich.
Mfg
Gerhard
Gerhard[a]
Hans[a]
20.02.2001 07:43:51
Impulse 5 / April 1988
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Neutroneneinfangtherapie von Tumoren
Möglichkeiten der Krebsbekämpfung
Prof. Dr. Detlef Gabel


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Nach Herz und Kreislauferkrankungen ist Krebs die zweithäufigste Todesursache in der modernen Industriegesellschaft. Ein Drittel der Bevölkerung wird im Laufe ihres Lebens Krebs bekommen, ein Fünftel wird daran sterben. Krebs hat dabei häufig das Bild einer Erkrankung, dessen Existenz man zuerst verdrängt, dann fatalistisch hinnimmt.

Durch geänderte Lebens- und Eßgewohnheiten könnten sehr viele Krebsfälle vermieden werden. Durch Krebsvorsorge könnten mehr Fälle als bisher frühzeitig entdeckt werden. Je früher ein Tumor entdeckt wird, um so besser sind die Aussichten, den Patienten zu heilen.

Für die Heilung stehen vor allem drei Möglichkeiten zur Verfügung, die je nach Art des Krebses ("Krebs" ist genauso wenig ein einheitliches Krankheitsbild wie "Infektion") eingesetzt werden können: Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie. Oft werden zwei oder alle drei Therapiearten in Kombination eingesetzt.

Bei der Strahlentherapie von Tumoren wird ein Strahl von Photonen (Gamma-Strahlung) oder schnellen Teilchen (z. B. Elektronen, Protonen, Neutronen) auf den Tumor gerichtet. Etwa ein Drittel aller Patienten werden geheilt. Bei einem weiteren Drittel der Patienten sind bereits vor der Bestrahlung Metastasen vorhanden gewesen, die dann den weiteren Krankheitsverlauf bestimmen.

Ein Drittel der Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt werden, stirbt jedoch daran, daß der Primärtumor nicht vollständig zerstört werden konnte. Es ist daher wichtig und erstrebenswert, Therapiearten zu entwickeln, die den Primärtumor durch Strahlung stärker als seine Umgebung schädigen und dadurch eine bessere Chance zur Heilung bieten.

Paul Ehrlich hat für die optimale Tumortherapie den Begriff einer "Zauberkugel" geprägt: ein Stoff, der selbständig die Zellen aufsucht, die zerstört werden sollen, und in der Lage ist, nur diese zu zerstören. Eine Art der Strahlentherapie, die Neutroneneinfangtherapie, kommt dieser Wunschvorstellung einer Zauberkugel sehr nahe.


Neutroneneinfangtherapie

Bei der Neutroneneinfangtherapie wird dem Körper vor der Bestrahlung eine nicht toxische Verbindung zugeführt, die zwei Eigenschaften besitzen muß: Zum ersten muß sie sich im Tumor anreichern und dort in höheren Konzentrationen vorhanden sein als z. B. im Blut oder in den umliegenden Muskeln. Zum zweiten muß diese Verbindung Bor enthalten.

Bor, und zwar das Bor-10 Nuklid, (das zu 20% in der natürlichen Nuklidmischung vorkommt und daraus angereichert werden kann) ist ein Element, das die Eigenschaft besitzt, thermische, d. h. langsame Neutronen einzufangen.




Bild 1: Das Prinzip der Neutroneneinfangtherapie: ein Bor-10-Kern fängt ein von außerhalb des Körpers kommendes Neutron ein und zerfällt dabei in zwei hochenergetische Bruchstücke, einen Helium und einen Lithiumkern. Ein solches Ereignis tötet die Zelle, wenn der Zellkern getroffen wird.


Durch den Einfang spaltet sich der Kern in einen Helium und einen Lithiumkern, die mit großer Energie auseinanderfliegen. Wenn dies in einer Körperzelle geschieht, genügt ein einziges derartiges Ereignis, um die Zelle zu töten (Bild 1).

Neutronen selber haben nur eine geringe schädigende Wirkung auf die Zellen des Körpers. Der Vorteil dieses Behandlungsprinzips liegt daher darin daß der Neutronenstrahl nur dort zerstörend wirkt, wo Bor vorhanden ist. Und weil die Bruchstücke aus dem Bor-Zerfall nur eine kurze Reichweite haben, ist die Zerstörung räumlich sehr begrenzt.

Für eine erfolgreiche Therapie müssen zwei Bedingungen erfüllt sein: der Tumor muß hinreichend Bor angereichert haben, und die Neutronen müssen in genügender Intensität das Zielgewebe erreichen.

Auf diesen beiden Gebieten wird gegenwärtig wieder intensiv geforscht, nachdem während langer Jahre ein großes Desinteresse festzustellen war. Die Ursache waren Behandlungsversuche, die vor 25 Jahren in den USA mit einem Mißerfolg abgebrochen worden waren.

Damals wurde versucht, Patienten mit einem Glioblastom, einem besonders bösartigen Tumor des Gehirns, zu behandeln.

Wir wissen heute, daß die gerade erwähnten beiden Bedingungen nicht erfüllt waren. Insbesondere war die Anreicherung von Bor im Tumorgewebe nicht für eine Therapie ausreichend.

Eine der Schwierigkeiten in den ersten Jahren war dabei die Problematik der Borbestimmung: Gelangt überhaupt die benötigte Bormenge in den Tumor? Ist das Blut hinreichend bor-arm, bevor mit der Bestrahlung begonnen wird?

In Zusammenarbeit mit Kollegen in Uppsala (Schweden) und Brookhaven (New York, USA) ist es uns gelungen, eine Bestimmungsmethode zu erarbeiten, die quantitative Neutroneneinfang-Radiographie (Bild 2), die uns Auskunft über die mengenmäßige Verteilung von Bor in Organen von Versuchstieren, später auch in Biopsiematerial von Patienten geben kann. Dabei nutzen wir die Eigenschaft eines speziellen Films aus, in dem die Teilchen, die durch den Neutroneneinfang in Bor erzeugt werden, Löcher hinterlassen, die anschließend sichtbar gemacht werden können.




Bild 2: Bestimmung der Borverteilung in einem Gewebe: Ein dünner Schnitt wird in engem Kontakt mit einem Cellulosenitratfilm mit Neutronen bestrahlt. Anschließend wird der Film angeätzt, um die Spuren der entstandenen Teilchen sichtbar zu machen.


Gegenwärtiger Stand der Neutroneneinfangtherapie

Nach dem Abbruch der amerikanischen Arbeiten werden seit 1968 in Japan Patienten mit einem Glioblastom von Prof. Hatanaka mit der Neutroneneinfangtherapie behandelt.

Die Verbindung, die in Japan benutzt wird, BSH (Bild 3), ist nicht besonders tumorselektiv. Sie kann dennoch für Gehirntumoren erfolgreich eingesetzt werden, weil Stoffe aus der Blutbahn normalerweise nicht in das Gehirn hinüberwechseln können. Diese sogenannte Blut-Hirn-Schranke ist im Bereich des Tumors unterbrochen und erleichtert daher die Anreicherung von Verbindungen im Tumor.

Eine Reihe der Patienten in Japan wurden geheilt. Um eine abschließende Aussage darüber machen zu können, ob diese Behandlungsmethode erfolgreich angewendet werden kann, ist die Zahl der auf diese Weise behandelten Patienten noch zu gering. Insbesondere fehlen Daten, aufgrund derer der Arzt die zu gebende Menge der Verbindung, die Art der Verabreichung und den Zeitpunkt zwischen Gabe und Bestrahlung optimieren kann.




Bild 3: Na2B12H115H wird für die Behandlung von GliobIastomen eingesetzt.


Es hat sich daher eine europäische Gruppe von Forschern aus den Fachdisziplinen Physik, Chemie und Biologie und Klinikern gefunden, die diese Untersuchungen durchführen wollen. Interessierte Kliniker arbeiten gegenwärtig in Oxford, Lausanne und Wien sowie in Bremen.

Das oben erwähnte Verfahren der Neutroneneinfang-Radiographie bildet für diese Untersuchungen die Voraussetzung, auch mit geringen Mengen der verabreichten Verbindungen Bor-Konzentrationen zu bestimmen. Wir erwarten im Laufe von 1988 die ersten Ergebnisse dieser Untersuchungen.


Fortschritte der Tumorbiologie

In den letzten zwei Jahrzehnten sind große Fortschritte auf dem Gebiet der Tumorbiologie gemacht worden. So gibt es heute eine große und gut untersuchte Zahl von monoklonalen Antikörpern, die in der Lage sind, ganze spezifische Strukturen von Tumorzellen wiederzuerkennen und sich daran zu binden. Weiter wurde gefunden, daß z. B. Porphyrine (die u. a. in den roten Blutkörperchen vorkommen) selektiv in vielen Tumoren angereichert werden. Schließlich gelang es, eine Gruppe von Verbindungen, die Thioharnstoffe, zu identifizieren, die sich ausschließlich in Melanomen anreichern.

Diese Entwicklungen haben die Suche nach tumorsuchenden, borhaltigen Verbindungen beflügelt. Weltweit beschäftigen sich daher heute etwa zehn Arbeitsgruppen, darunter auch meine Gruppe in Bremen, mit der Darstellung und der biologischen Untersuchung von borhaltigen tumorsuchenden Substanzen. Noch vor wenigen Jahren sind es nur einzelne gewesen, die sich diesem Gebiet gewidmet hatten.

Meine Arbeitsgruppe in Bremen konzentriert sich dabei auf die Untersuchung von insbesondere drei Gruppen von Verbindungen: Antikörpern, Porphyrinen und Thioharnstoffen.


Antikörper und Porphyrine für die Tumortherapie

Bei allen Anwendungen von Antikörpern ist die Gefahr vorhanden, daß der Antikörper aufgrund der chemischen Modifizierung mit Bor (oder auch mit Radionukliden für die Diagnostik) seine Aktivität verliert. Diese Gefahr ist dann um so größer, je mehr Bindungen zwischen Borträger und Antikörper geknüpft werden müssen. Wir untersuchen intensiv, ob die Bindung von borhaltigen Polymeren gestattet, die Aktivität der Antikörper auch nach der Modifizierung zu erhalten.




Bild 4: Monoklonale Antikörper können deswegen spezifisch an Tumorzellen binden, weil diese neben anderen auch tumorspezifische Antigene tragen. Die Verknüpfung der Antikörper mit Bor-Polymeren führt dann zu einem biologisch aktiven Antikörper, wenn die antigen-bindende Stelle nicht beeinträchtigt wird.


Wir wollten dazu ein wasserlösliches Polymer synthetisieren, das in seiner langen Kette Bor enthält, und das weiter in der Lage ist, mit dem Antikörper eine chemische Bindung einzugehen. (Bild 4).

Es ist uns gelungen, solche Borpolymere darzustellen, die in einer einzigen Polymerkette genügend Bor für eine Therapie von Tumoren enthalten, und diese Kette an Antikörper zu binden. Es hat sich herausgestellt, daß die monoklonalen Antikörper sehr schnell ihre Aktivität verlieren. Es wird daher notwendig sein, die Stelle des Antikörpers, die die tumorspezifischen Strukturen erkennen kann, vor einer schädlichen Veränderung zu schützen.

Porphyrine werden gegenwärtig intensiv auf ihre Verwendung in der Tumortherapie untersucht. Wir beschäftigen uns mit der Frage, welche Eigenschaften Porphyrine haben müssen, um sich selektiv in Tumoren anzureichern. Diese Kenntnis ist Voraussetzung, Porphyrine schon vor einem Tierversuch auf ihre Verwendbarkeit in der Tumortherapie beurteilen zu können.


Thioharnstoffe selektive Melanomsucher

Antikörper und Porphyrine sind für die Tumortherapie deswegen von solch großem Interesse, weil sie für viele verschiedene Tumoren einsetzbar sind. Sie sind jedoch, vor allem in der Neutroneneinfangtherapie, noch nicht klinisch einsetzbar. Viel Grundlagenforschung ist hierzu noch notwendig.

Anders verhält sich das mit Thioharnstoffen. Hier haben wir kürzlich als erste solche borhaltige Verbindungen dargestellt, die eine sehr große und sehr selektive Aufnahme in Melanomem zeigen. Melanome sind Tumoren der Haut. Sie sind sehr bösartig, da sie schnell streuen. Unsere gesellschaftliche Norm veranlaßt uns, sonnengebräunt und damit sportlich und erholt auszusehen; daher steigt die Zahl dieser Krankheitsfälle von Jahr zu Jahr weiter an.

Thioharnstoffderivate werden schon seit langer Zeit in der Behandlung von Schilddrüsenüberfunktionen eingesetzt. Sie hemmen die Schilddrüse, während sie im Körper anwesend sind. Nachdem sie den Körper verlassen, hört die Wirkung auf.

In Melanomen werden diese Stoffe fest eingebaut, und zwar in den schwarzen Farbstoff, der dort (und nur dort) von den Tumorzellen gebildet wird. Wir haben nun gefunden, daß auch borhaltige Analoge dieser Verbindungen (Bild 5) in den Farbstoff fest eingebaut werden. Bor reichert sich daher in diesen Tumoren an. Die Anreicherung im Tierversuch ist sehr tumorselektiv (Bild 6), und die Mengen, die wir erreichen konnten, reichen für eine Therapie mit Neutronen aus.




Bild 5: Borhaltige Thioharnstoffe, die wir in Bremen synthetisiert haben. Der für die Bindung an das Melanin wichtige Molekülteil ist farbig dargestellt.


Genau wie die für die Therapie der Schilddrüsenüberfunktion eingesetzten Verbindungen sind die borhaltigen Thioharnstoffe, die wir hergestellt haben, im Tierversuch nur sehr wenig toxisch. Es kann daher nach Abschluß einer ausführlicheren Toxizitätsstudie in Tieren gewagt werden, diese Verbindungen klinisch einzusetzen.


Bild 6: Neutroneneinfangradiogramm einer Maus mit einem transplantierten Melanom, die mit einem borhaltigen Thioharnstoff behandelt worden ist. Außer im Tumor ist nur noch im Darm (über den ein Teil des Medikamentes wieder ausgeschieden wird) Bor vorhanden, das durch die helle Farbe angezeigt wird.


Mögliche Neutronenquellen

Um die Neutroneneinfangtherapie klinisch durchführen zu können, ist natürlich Voraussetzung, daß hinreichend intensive Neutronenquellen zur Verfügung stehen. Als Neutronenquellen kommen Forschungsreaktoren und Beschleuniger in Frage. Letztere müßten für eine klinische Anwendung noch gebaut oder umgerüstet werden. Erstere sind in Einrichtungen wie der KfA Jülich, dem Reaktorzentrum Garching oder der GKSS in Geesthacht vorhanden.

In den USA existieren mehrere Forschungsreaktoren, die für die Neutroneneinfangtherapie bereits jetzt schon geeignet sind oder gegenwärtig umgerüstet werden. Der Reaktor des Medical Research Center am Brookhaven National Laboratory in Upton, New York (Bild 7) eignet sich dabei durch seine Konstruktion ganz besonders für die Bedürfnisse, die eine klinische Nutzung stellt.


Bild 7: Steuerstand des Reaktors am Medical Research Center, Brookhaven National Laboratory, New York. Dieser Reaktor wurde 1958 speziell für die Neutroneneinfangtherapie gebaut.


Forschungsreaktoren in der Bundesrepublik und in anderen europäischen Ländern müßten zum Teil noch geringfügig für die Bedürfnisse einer klinischen Behandlung angepaßt werden. Vielversprechend ist dabei die Planung für einen neuen Forschungsreaktor in Garching, und insbesondere die Nutzung des Reaktors der Gemeinsamen Forschungsstelle der Europäischen Gemeinschaft in Petten, Holland.


Ausblick

An den europäischen und amerikanischen Reaktoren kann gezeigt werden, daß das Prinzip der Neutroneneinfangtherapie für die Behandlung von Tumorerkrankungen erfolgreich angewendet werden kann. Hierbei müßten die Patienten zum entsprechenden Reaktorzentrum gebracht werden. Die Behandlung selber könnte, zumindest im Fall der Melanome, ambulant durchgeführt werden.

Der Bau und die Umrüstung von Beschleunigern für die Neutronenproduktion könnte dann diese Therapiemodalität auch vor Ort in größeren Krankenhäusern ermöglichen und damit für mehr Patienten diese im Prinzip so attraktive Behandlungsmethode für Tumoren eröffnen.



Prof. Dr. Detlef Gabel,

geb. 1946 in Hannover; Studium der Chemie in Bonn und Uppsala; Promotion dort 1973; Postdoktorat an der Cornell University, lthaca, NY; Habilitation in Biochemie in Uppsala 1975; seit 1976 als Assistenzprofessor, ab 1979 als Professor im Studiengang Chemie der Universität Bremen. Seit 1982 auch Visiting Scientist am Brookhaven National Laboratory. Die Arbeiten zur Neutroneneinfangtherapie werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), die National Institutes of Health (NlH) und andere Drittmittelgeber unterstützt.

Orginal: http://www-old.uni-bremen.de/campus/pressestelle/impulse/impulse-5-1988/gabel/5-gabel.html
Hans[a]
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