Hegi schreibt 2015: Das Festhalten an Temozolomid bei Glioblastom-Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor - immer noch ein Dilemma?
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/26/10/1867/7697864
Den Artikel habe ich mit deepl.com übersetzt und frage mich, warum die Chemo nach dem Stupp-Schemo noch immer Anwendung findet:
Vor zehn Jahren haben wir die O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotor-Methylierung als ersten prädiktiven Marker in der Neuroonkologie und als stärksten prognostischen Faktor für den Behandlungserfolg bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (GBM) etabliert.
Doch anstatt einen Marker zu akzeptieren, der die Identifizierung und Auswahl von Patienten ermöglicht, die wahrscheinlich von einer zusätzlichen Chemotherapie mit Alkylierungsmitteln profitieren oder nicht profitieren, haben wir die Gültigkeit der Ergebnisse in Frage gestellt, streben immer noch nach dem einen perfekten molekularen Test und behandeln die Mehrheit der Patienten mit der TMZ-Chemotherapie, unabhängig vom MGMT-Promotorstatus des Tumors.
Sind die Daten nicht überzeugend genug, oder liegt es daran, dass es keine wirksamen Behandlungsalternativen für Patienten mit einem nicht methylierten MGMT-Promotor gibt?
Nachdem es zahlreiche mechanistische Beweise für die Rolle von MGMT bei der Reparatur von Läsionen durch Alkylierungsmittel gab, wurde die MGMT-Expression in den 1990er Jahren als Resistenzfaktor bei Gliomen propagiert. In einer bahnbrechenden Arbeit von Esteller und Kollegen
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200011093431901 wurde bei der Analyse von Proben spanisc Iher Patienten, die mit einer Chemotherapie mit dem Alkylierungsmittel Carmustin (BCNU) behandelt wurden, eine Korrelation mit der Methylierung des MGMT-Gens am Promotor nachgewiesen. Wir bestätigten diese Beobachtung in einer ungeplanten Analyse von Patienten, die im Rahmen unserer Phase-II-Studie mit TMZ behandelt wurden.
https://aacrjournals.org/clincancerres/article/10/6/1871/185538/Clinical-Trial-Substantiates-the-Predictive-Value
Schließlich zeigte unsere retrospektive Analyse von prospektiv behandelten Patienten im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie im Jahr 2005 einen eindeutigen prädiktiven Wert des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus. Seitdem haben zahlreiche weitere Studien den prognostischen Effekt des MGMT-Status durchgängig nachgewiesen, aber da alle Patienten jetzt im Vorfeld eine TMZ-Chemotherapie erhalten, konnte der prädiktive Wert nicht erneut bewertet werden. Die einzige Ausnahme bilden ältere Glioblastom-Patienten, bei denen der relative Nutzen einer zusätzlichen Chemotherapie geringer ausfällt. In zwei randomisierten Studien wurde eine TMZ-Chemotherapie mit einer Strahlentherapie (RT) verglichen. Bei dieser anfälligeren Patientenpopulation zeigte sich, dass die Behandlung von MGMT-unmethylierten Tumoren mit TMZ nachteilig war, während Patienten mit methylierten Tumoren am besten abschnitten, wenn sie mit TMZ behandelt wurden (selbst wenn keine RT erfolgte). Diese beiden Studien bestätigen den prädiktiven Wert des MGMT-Status.
Zusammengenommen lassen die Daten den Schluss zu, dass eine Chemotherapie mit alkylierenden Wirkstoffen für Patienten mit nicht methyliertem MGMT-GBM, wenn überhaupt, nur von sehr geringem Nutzen ist.
Indem wir die Mehrheit der Patienten mit unmethyliertem MGMT weiterhin mit TMZ behandeln, verpassen wir eine Chance, es besser zu machen. Innovative Behandlungsansätze mit neuartigen Wirkstoffen in Kombination mit RT bieten möglicherweise Chancen auf ein besseres Ergebnis als das Festhalten an einem Wirkstoff mit sehr geringer Aktivität.
Aus der Sicht des Patienten kann es als „Verschwendung der letzten Chance“ empfunden werden, wenn so die Möglichkeit verpasst wird einen anderen, potenziell erfolgreichen Wirkstoff auszuprobieren. Es liegt auf der Hand, dass die Patientengruppe mit definitiv unmethyliertem MGMT-Status am meisten von Medikamenten mit anderen Wirkmechanismen profitieren würde, da Temozolomid im Rahmen des Stupp-Schemas mit hoher Wahrscheinlichkeit keinen Nutzen hat.
2024 hat dies Hegi nochmals bestätigt: Hegi ME, et al.Neuro Oncol. 2024 Jul 3;26(10):1867–1875. Kein Nutzen der TMZ-Behandlung bei Glioblastom mit wirklich unmethyliertem MGMT-Promotor.