Die Studie identifiziert AVIL (Advillin) als ein bislang unterschätztes, aber zentrales Onkogen beim Glioblastom (GBM). AVIL ist in GBM und bestimmten niedriggradigen Gliomen stark überexprimiert, insbesondere in IDH-Wildtyp-Tumoren und 1p/19q-nicht-kodeletierten Gliomen, und seine hohe Expression korreliert eindeutig mit einer schlechteren Prognose der Patient:innen.
AVIL ist in allen molekularen GBM-Subtypen sowie in verschiedenen Tumorzellzuständen innerhalb desselben Tumors nachweisbar, während es in gesundem Hirngewebe nur sehr gering exprimiert wird.
Funktionell zeigt die Arbeit, dass AVIL für das Tumorwachstum essentiell ist. Das gezielte Ausschalten von AVIL tötet GBM-Zellen, hemmt das Wachstum von Tumorxenografts und beeinträchtigt die Migration und Proliferation von Tumorzellen, während normale Astrozyten und neuronale Stammzellen weitgehend unbeeinflusst bleiben. AVIL-Knockout-Mäuse sind lebensfähig und gesund, was auf ein großes therapeutisches Fenster hindeutet.
Mechanistisch wirkt AVIL als starker Regulator der Aktin-Dynamik: Es bindet Aktin, kann Filamente nukleieren, spalten und bündeln. Diese Funktionen sind entscheidend für die onkogene Wirkung von AVIL. Mutationen, die speziell die Aktin-Bündelung oder andere Aktin-modulierende Eigenschaften von AVIL stören, reduzieren Tumorwachstum, Zellbeweglichkeit und Tumorbildung deutlich.
Trotz der allgemeinen Annahme, dass Aktin-bindende Proteine „undruggable“ seien, identifiziert die Studie mittels eines groß angelegten Small-Molecule-Screens AVIL-bindende Substanzen. Ein Leitkandidat zeigt eine selektive Toxizität gegenüber GBM-Zellen bei vergleichsweise geringer Wirkung auf Astrozyten und ist in vitro deutlich wirksamer als Temozolomid. Damit liefert die Arbeit einen Proof of Concept, dass AVIL ein vielversprechendes, neues zielgerichtetes Therapieziel beim Glioblastom darstellt.
Quelle:
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adt1211