Circa 40% aller Glioblastome bilden ein bestimmtes Tumorantigen, EGFRvIII („epidermal growth factor receptor variant III“). Bereits 2017 wurden Daten einer klinischen Studie publiziert, bei der CAR-T-Zellen, die gegen diese Struktur gerichtet sind, getestet wurden. Dabei konnte zwar die Sicherheit der Therapie gezeigt werden, jedoch kam es nicht zu anhaltenden therapeutischen Erfolgen.
Vor einigen Monaten wurden erste Daten einer klinischen Studie mit einer weiterentwickelten Variante dieser CAR-T-Zell-Therapie veröffentlicht. Die ersten 3 Patienten dieser Studie zeigten alle bereits nach einer einmaligen CAR-T-Zell-Gabe eine deutliche Reduktion des Tumorvolumens. Bei zwei der drei Studienteilnehmer war dieser Effekt jedoch nur vorrübergehend. Ausführliche Ergebnisse dieser klinischen Studie stehen noch aus.
Trotzdem haben sich Forscher bereits der Verbesserung der Effektivität dieser anti-EGFRvIII-CAR-T-Zell-Therapie gewidmet. In präklinischen Modellen wurden die CAR-T-Zellen so weiterentwickelt, dass sie speziell auch gegen das Tumorumfeld von Glioblastomen wirken. Diese weiterentwickelten CAR-T-Zellen setzen ein zusätzliches Protein frei, das die Schutzbarriere des Tumors schwächt und so das Immunsystem beim Angriff auf die Tumorzellen unterstützt. Die Zellen greifen nicht nur Glioblastomzellen mit dem EGFRvIII-Merkmal an, sondern auch solche, die dieses Merkmal verloren haben und so eigentlich eine Resistenz gegen die Therapie entwickelt haben. Dadurch hat der Tumor weniger Möglichkeiten der Therapie zu entkommen.
Diese verbesserten CAR-T-Zellen setzen zudem den Immunbotenstoff IFNγ frei, der das Immunsystem anregt und so den Angriff verstärkt. Diese verstärkte Immunantwort führte in Mausmodellen zu einer besseren Tumorkontrolle, selbst bei hoher Tumorlast. Die Forschungsergebnisse lassen darauf hoffen, dass diese neue Art von CAR-T-Zell-Therapie langfristig wirksamer gegen Glioblastome sein könnte.
Quellen:
O'Rourke, D. M., Nasrallah, M. P., Desai, A., Melenhorst, J. J., Mansfield, K., Morrissette, J. J. D., Martinez-Lage, M., Brem, S., Maloney, E., Shen, A., Isaacs, R., Mohan, S., Plesa, G., Lacey, S. F., Navenot, J. M., Zheng, Z., Levine, B. L., Okada, H., June, C. H., Brogdon, J. L., … Maus, M. V. (2017). A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma. Science translational medicine, 9(399), eaaa0984. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa0984
Choi, B. D., Gerstner, E. R., Frigault, M. J., Leick, M. B., Mount, C. W., Balaj, L., Nikiforow, S., Carter, B. S., Curry, W. T., Gallagher, K., & Maus, M. V. (2024). Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. The New England journal of medicine, 390(14), 1290–1298. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2314390
Martins, T.A., Kaymak, D., Tatari, N. et al. Enhancing anti-EGFRvIII CAR T cell therapy against glioblastoma with a paracrine SIRPγ-derived CD47 blocker. Nat Commun 15, 9718 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54129-w
