News: Study suggests a way to eliminate glioblastoma

Medical News, Wednesday, 7-Dec-2005

Scientists have devised a strategy to treat tumors by selectively targeting and killing the malignant cells. A new preclinical study, published in the open access journal PLoS Medicine, has applied the approach to combat glioblastoma multiforme (GBM). This is the most aggressive form of brain tumour, growing very quickly before symptoms are experienced and killing most patients within a year of diagnosis.

Working in mice, Alexander Levitzki and colleagues took advantage of previous research that showed how to distinguish between cancerous and healthy cells through the detection of molecules known as epidermal growth factor receptors (EGFR). The glioblastoma cells overexpress EGFR (that is, in comparison with normal brain cells, they have many more of these molecules on their surface). The scientists then selected a type of genetic material (a nucleic acid) associated with viral infections and linked it to a compound that could bind to EGFR. As a result of the defence mechanisms that have evolved to protect mammalian cells from viruses, cells are programmed to die once they take up this particular nucleic acid. The treatment therefore eliminates the tumor cells but avoids damage to the normal brain tissue.

The researchers found that the treatment was effective in mice implanted with human brain tumor cells that overexpressed EGFR. The treatment could eliminate established cancers and there was no evidence of recurrence: the mice remained cancer free for over a year. It is more difficult to cure cancer in humans than cancer in mice, but the results are encouraging. In his Perspective article accompanying the study, Robert Weil of the Brain Tumor Institute at the Cleveland Clinic Foundation suggests that the approach deserves to be "fast-tracked to the clinic" given the lack of effective treatments for GBM. There are few existing options aside from chemotherapy and surgery to remove the tumor, and it is rare that these treatments stop the cancer from recurring. Given the prevalence of EGFR in cells of other cancer types (such as breast cancer and lung cancer), the approach pioneered in this study may be applicable to other forms of cancer as well.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0030006


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EGF Receptor-Targeted Synthetic Double-Stranded RNA Eliminates Glioblastoma, Breast Cancer, and Adenocarcinoma Tumors in Mice
Alexei Shir1, Manfred Ogris2, Ernst Wagner2, Alexander Levitzki1*

1 Department of Biological Chemistry, The Hebrew University of Jerusalem, Givat Ram, Jerusalem, Israel, 2 Pharmaceutical Biology-Biotechnology, Department of Pharmacy, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany

ABSTRACT
Background
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most lethal form of brain cancer. With the available treatments, survival does not exceed 12-14 mo from the time of diagnosis. We describe a novel strategy to selectively induce the death of glioblastoma cells and other cancer cells that over-express the EGF receptor. Using a non-viral delivery vector that homes to the EGF receptor, we target synthetic anti-proliferative dsRNA (polyinosine-cytosine [poly IC]), a strong activator of apoptosis, selectively to cancer cells.

Methods and Findings
Poly IC was delivered by means of a non-viral vector: 25kDa polyethylenimine-polyethyleneglycol-EGF (PEI25-PEG-EGF). EGFR-targeted poly IC induced rapid apoptosis in the target cells in vitro and in vivo. Expression of several cytokines and "bystander killing" of untransfected tumor cells was detected in vitro and in vivo. Intra-tumoral delivery of the EGFR-targeted poly IC induced the complete regression of pre-established intracranial tumors in nude mice, with no obvious adverse toxic effects on normal brain tissue. A year after treatment completion the treated mice remain cancer-free and healthy. Similarly, non-viral delivery of poly IC completely eliminated pre-established breast cancer and adenocarcinoma xenografts derived from EGFR over-expressing cancer cell lines, suggesting that the strategy is applicable to other EGFR-over-expressing tumors.

Conclusion
The strategy described has yielded an effective treatment of EGFR over-expressing GBM in an animal model. If this strategy is translated successfully to the clinical setting, it may actually offer help to GBM patients. Moreover the elimination of two additional EGFR over-expressing cancers in vivo suggests that in principle this strategy can be applied to treat other tumors that over-express EGFR.

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Kommentar: Der fogende Artikel ist mit Vorsicht zu genießen.
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Aggressivster Gehirntumor in Mäusen erfolgreich bekämpft - Mögliche Anwendungen auch bei anderen Krebsarten gezeigt

Glioblastome gehören zu den häufigsten und bösartigsten Gehirntumoren. Ganz besonders aggressiv, invasiv und zerstörerisch ist Glioblastoma multiforme - die tödlichste Variante aller Gehirntumoren und eine der tödlichsten Erkrankungen des Menschen überhaupt. Die meisten Patienten überleben auch bei Einsatz der zur Verfügung stehenden Behandlungen, also Operation, Bestrahlung und Chemotherapie, das erste Jahr nach der Diagnose nicht.

Professor Wagner und Kollegen gelang es jetzt, die gefährliche Erkrankung in Mäusen erfolgreich zu bekämpfen. Die Tumoren wurden dabei mit Hilfe eines Moleküls, das vermehrt an der Oberfläche der malignen Zellen vorkommt, getötet.

Wie die Wissenschaftler in der online Ausgabe des Fachmagazins "Public Library of Science Medicine" berichten, schleuste dieser Oberflächenrezeptor ein Signal in die Zellen, das deren Selbstmord und andere Immunreaktionen auslöst. Ein an dieser Arbeit nicht beteiligter Forscher würdigte in einem Kommentar die Studie vor allem angesichts fehlender Therapiealternativen als äußerst viel versprechend und empfahl eine beschleunigte Zulassung der Methode zu klinischen Tests.

Sowohl der begleitende Artikel als auch die Originalveröffentlichung gehören zu den "Top Ten" der meist gelesenen Artikel der "Public Library of Science Medicine" in dieser Woche. Glioblastome sind unter anderem so schlecht zu therapieren, weil ihre Struktur außerordentlich fest ist. So gelangen Wirkstoffe kaum in die Tumoren. "Das Ziel einer Behandlung muss deshalb sein, die zugänglichen Zellen an der Oberfläche der Geschwulst schneller zu töten, als im Inneren neue Krebszellen erzeugt werden können", erklärt Wagner. "Eine wirksame Therapie muss hoch selektiv und sicher sein, aber auch schnell und effizient. Das erreicht man am besten, wenn die Tumorzellen auf mehreren Wegen gleichzeitig angegriffen werden. Denn nur so kann ein erneutes Wachstum der Geschwulst verhindert werden."

All dies scheint den Wissenschaftlern mit ihrem neuen Therapieansatz gelungen - wenn bislang auch nur bei Mäusen mit menschlichen Glioblastomen. Zwar ist bekannt, dass sich Ergebnisse bei den Tieren selten direkt auf den Menschen übertragen lassen. Diese Behandlung ist aber so erfolgreich, dass gute Resultate auch beim Menschen möglich scheinen. Angesichts fehlender Therapieoptionen wäre selbst ein Teilerfolg als großer Fortschritt zu werten.

Glioblastome stammen von Gliazellen ab, die normalerweise Nervenzellen stützen und auch für die Weiterleitung von Signalen wichtig sind. Die Forscher nutzten für die Studie ein Rezeptormolekül, das von gesunden Gliazellen nur wenig produziert wird, bei malignen Zellen aber in großer Zahl auf der Oberfläche vorkommt: Der "Epidermal Growth Factor Receptor", kurz EGFR, ist die zelluläre Bindestelle des Wachstumsfaktors EGF.

Veränderungen bei der Expression von EGFR kommen auch bei anderen bösartigen Erkrankungen vor, etwa bei bestimmten Lungen-, Darm- und Hautkrebserkrankungen. Kein Behandlungsansatz, der auf dieses Molekül zielte, brachte bisher allerdings den gewünschten Erfolg. Ausgangspunkt des neuen Verfahrens war EGF, der auch natürlich im Körper vorkommt und sehr selektiv an EGFR [MAX] - und damit sehr viel häufiger an maligne als an gesunde Zellen - bindet. Bei der Hälfte bis zu einem Drittel der Glioblastom-Zellen ist die Produktion des EGFR um das zehn- bis hundertfache erhöht.

Die Forscher hängten an EGF ein synthetisch hergestelltes, doppelsträngiges RNA-Molekül. Diese Nukleinsäure ist dem Erbmolekül DNA nahe verwandt und wird in verschiedenen Formen verstärkt für den Einsatz gegen eine Reihe unterschiedlicher Leiden getestet. In diesem Fall wurde doppelsträngige RNA gewählt, weil diese bei Zellen ein Signal für eine virale Infektion ist und deshalb den programmierten Zelltod auslösen kann. Die Rechnung ging auf: Das gesamte Konstrukt aus EGF und RNA band an den EGFR. Dieser sitzt nur eine gewisse Zeit an der Oberfläche der Zelle und wird dann wieder von dieser aufgenommen.

Auf diesem Weg gelangte auch das immer noch an den Rezeptor gebundene RNA-Molekül ins Zellinnere, wo es eine Reihe von Immunreaktionen auslöste. Der programmierte Zelltod trat in vitro schon etwa eine Stunde nach Beginn der Behandlung auf. Aber auch bei Mäusen mit menschlichen Glioblastomen zeigte sich eine durchschlagende Wirkung nach relativ kurzer Zeit, was wohl auf die hohe Menge an verabreichtem Konstrukt aus RNA und EGF zurückzuführen ist. Die Tumoren bildeten sich komplett zurück, ohne dass schädliche Nebenwirkungen bei gesunden Zellen auftraten. "Wir konnten während und nach der Therapie keine Veränderungen am gesunden Gehirngewebe der Tiere feststellen", so Wagner.

Insgesamt erfüllte die Behandlung also alle wichtigen Voraussetzungen: Sie war schnell, sehr selektiv und sicher. Das hat vermutlich damit zu tun, dass mehrere Abwehrreaktionen gleichzeitig aktiviert werden. So unterdrücken beispielsweise bestimmte Immunfaktoren, die angelockt werden, das Wachstum benachbarter Krebszellen, auch wenn diese keine doppelsträngige RNA gebunden haben.

Auf diesem Weg konnten auch Glioblastom-Zellen eliminiert werden, die EGFR nicht vermehrt produzierten. Besonders bemerkenswert war auch, dass sich bei den Mäusen nach der Entfernung der Tumoren selbst ein Jahr später noch keine neue Geschwulst gebildet hatte. Bei menschlichen Glioblastom-Patienten kehren die einmal entfernten Tumoren in der Regel nach kurzer Zeit mit erhöhter Aggressivität zurück. "Vorerst befinden wir uns noch in der Forschungsphase", berichtet Wagner.

"Behandlungen an Glioblastom-Patienten sind also noch nicht geplant." Sollte sich der neue Therapieansatz aber bewähren, könnten sich noch weitere Anwendungsmöglichkeiten eröffnen. So konnten bei Mäusen auch andere Tumoren, etwa bei Brustkrebs, erfolgreich beseitigt werden, wenn es sich dabei um EGFR-überproduzierende Geschwulste handelte. (suwe)