Presse: Interview mit Prof. Wick auf dem ESMO 2018

November 12, 2018

Genomically Targeted Therapies in Neuro-Oncology

Interview with Dr. Wick

Dr. Gaines: So you’re presenting at a session at a special symposium on brain tumors here at ESMO this year. Can you tell me what is meant by genomically targeted therapies?

Dr. Wick: It’s in essence similar in all parts of oncology. So you’re looking for a lesion, mainly in the DNA, but sometimes also in some specific pathways, specific proteins, which helps you to identify a treatment, which then would be pretty specific for that lesion. And if that lesion is really a driving force in the proliferation or some resistance mechanism in the tumor, it should help to target that specific tumor. The lesions sometimes are broad across multiple tumor entities, so you would have a lesion which is relevant in different cancers, including brain tumors, or you would have a lesion which is specific for a particular disease.
If you have a lesion, which is across multiple entities, you may have this lesion in a very personalized fashion in one patient with a specific tumor, let’s say a glioblastoma patient has a specific BRAF alteration.
That same BRAF alteration is also seen in skin cancer and some lung cancers, but only in a very small percentage of brain tumor patients. Knowing what this genetic lesion is, be it a fusion, be it whatever genetic alteration would help you to identify a very specific treatment. If you have this specific treatment, it should work in this specific patient but not in all the many other patients without that specific lesion, and it should help you to enhance efficacy, potentially also avoid side effects, and have, at least for some time, a pretty good treatment for the patient.

Dr. Gaines: Can you tell me about a specific type of therapy, this type of therapy in neuro-oncology?

Dr. Wick: I think what is attractive in neuro-oncology these days, starting at the lower grade tumors, is the IDH alterations. So we have a mutation in the isocitrate dehydrogenase gene, which is leading to a very conserved alteration of the pathway, which is relevant for low-grade tumors. IDH1 mutations but also IDH2 mutations, which are relevant for leukemia, are targeted by small molecules and those targeted small molecules are effective in leukemia, are, in fact, approved in leukemia and we hope of course that in these lower-grade tumors the specific targeting of the IDH mutation is also helpful for patients.

Dr. Gaines: Now, what literature exists to support such therapies?

Dr. Wick: So far, there is a lot of basic research. So we have marvelous publications on the exact function of IDH mutations, for example. So we know that the IDH mutation is changing the epigenome of cells, so making the cells specific, causing a certain vulnerability to treatments.
We know that this is leading to a very specific type of brain tumor, so all lower grade tumors and aplastic tumors are either IDH mutated or not. And if they are IDH mutated, they are developing in a very specific way. And there’s uncontrolled data so far, showing that potentially, specifically, the patients with these lower-grade lesions not already transformed into an androgenic high-grade intensively contrast enhancing tumor are benefiting from this treatment.

Dr. Gaines: Tell us about some therapies that are currently under investigation.

Dr. Wick: I think what is attractive at this point in time is molecules that are, again, targeted. So you have, as a target, for example, the EGFR amplification or the EGFRvIII mutation, so a specific alteration. You have a linker between an antibody and a toxin.
For example, in the molecule ABT414, which is currently under development both in recurrent glioblastoma and in newly diagnosed glioblastoma, specific for this 25% of patients that harbor those EGFR alterations and then it will be coupled to the tumor cells with this receptor, taken up by the tumor cell, and then the toxin is liberated in the tumor cell and will act just specifically in those labeled tumor cells, one.
Second, I think, as in many other diseases, we are looking for the efficacy of checkpoint inhibition. There are multiple checkpoint inhibitors under development targeting PD-1, targeting PD-L1, targeting CTLA-4. We are focused more on the PD-1/PD-L1 axis in neuro-oncology.
There has been a trial at recurrent glioblastoma which was comparing head to head with bevacizumab and nivolumab. This trial was not showing an increased efficacy of nivolumab over bevacizumab, which is approved in the United States for recurrent glioblastoma (not in Europe). Therefore, this trial will not lead to a path forward for this particular agent.
The newly diagnosed trials are just underway. They are control trials, standard of care, radiochemotherapy with temozolomides plus/minus nivolumab or placebo. Honestly, hopefully, we will see something in these trials.

Genomisch zielgerichtete Therapien in der Neuroonkologie

Interview mit Dr. Wick

Dr. Gaines: Sie präsentieren sich dieses Jahr auf einer Sondertagung zu Hirntumoren auf der ESMO. Können Sie mir sagen, was mit genomisch gezielten Therapien gemeint ist?

Dr. Wick: Es ist im Wesentlichen in allen Teilen der Onkologie ähnlich. Sie suchen also nach einer Läsion, hauptsächlich in der DNA, aber manchmal auch in bestimmten Bahnen nach bestimmten Proteinen, was Ihnen hilft, eine Behandlung zu identifizieren, die dann ziemlich spezifisch für diese Läsion wäre. Und wenn diese Läsion tatsächlich eine treibende Kraft bei der Proliferation oder einem Resistenzmechanismus im Tumor ist, sollte dies dazu beitragen, diesen spezifischen Tumor zu bekämpfen. Die Läsionen sind manchmal über mehrere Tumorentitäten breit, so dass Sie eine Läsion haben, die bei verschiedenen Krebsarten relevant ist, einschließlich Gehirntumoren, oder Sie hätten eine Läsion, die für eine bestimmte Krankheit spezifisch ist.
Wenn Sie eine Läsion haben, die sich über mehrere Entitäten erstreckt, kann diese Läsion bei einem Patienten mit einem bestimmten Tumor sehr individuell sein. Nehmen wir an, ein Glioblastom-Patient hat eine spezifische BRAF-Veränderung.
Dieselbe BRAF-Veränderung tritt auch bei Hautkrebs und einigen Lungenkrebserkrankungen auf, jedoch nur bei einem sehr kleinen Prozentsatz von Gehirntumorpatienten. Zu wissen, was diese genetische Läsion ist, sei es eine Fusion, egal, welche genetische Veränderung Ihnen helfen würde, eine sehr spezifische Behandlung zu identifizieren. Wenn Sie diese spezifische Behandlung haben, sollte sie bei diesem spezifischen Patienten funktionieren, aber nicht bei all den vielen anderen Patienten ohne diese spezifische Läsion. Sie sollte dazu beitragen, die Wirksamkeit zu verbessern, möglicherweise auch Nebenwirkungen zu vermeiden und zumindest für einige Zeit zu haben eine ziemlich gute Behandlung für den Patienten.

Dr. Gaines: Können Sie mir etwas über eine bestimmte Art von Therapie sagen, diese Art von Therapie in der Neuroonkologie?

Dr. Wick: Ich glaube, was in der Neuroonkologie heutzutage, beginnend bei den niedriggradigen Tumoren, attraktiv ist, sind die IDH-Veränderungen. Wir haben also eine Mutation im Isocitratdehydrogenase-Gen, was zu einer sehr konservierten Veränderung des Signalwegs führt, die für niedriggradige Tumore relevant ist. IDH1-Mutationen, aber auch IDH2-Mutationen, die für Leukämie relevant sind, zielen auf kleine Moleküle ab, und diese kleinen Moleküle zielen auf Leukämie ab, sind tatsächlich bei Leukämie zugelassen und wir hoffen natürlich, dass bei diesen niedriggradigen Tumoren die spezifischen Tumore auftreten Das Targeting der IDH-Mutation ist auch für Patienten hilfreich.

Dr. Gaines: Welche Literatur existiert, um solche Therapien zu unterstützen?

Dr. Wick: Bisher gibt es viel Grundlagenforschung. So gibt es beispielsweise wunderbare Publikationen über die genaue Funktion von IDH-Mutationen. Wir wissen also, dass die IDH-Mutation das Epigenom von Zellen verändert, die Zellen spezifisch macht und eine gewisse Verwundbarkeit für Behandlungen verursacht.
Wir wissen, dass dies zu einer sehr spezifischen Art von Gehirntumor führt. Daher sind alle niedergradigen Tumoren und aplastischen Tumoren entweder IDH-mutiert oder nicht. Und wenn sie IDH-mutiert sind, entwickeln sie sich auf ganz bestimmte Weise. Und es gibt bisher unkontrollierte Daten, die zeigen, dass möglicherweise Patienten mit diesen niedriggradigen Läsionen, die noch nicht in einen hochgradig kontrastverstärkenden androgenen Tumor umgewandelt wurden, von dieser Behandlung profitieren.

Dr. Gaines: Erzählen Sie uns einige Therapien, die derzeit untersucht werden.

Dr. Wick: Ich denke, was zu diesem Zeitpunkt attraktiv ist, sind Moleküle, die wiederum gezielt werden. So haben Sie als Ziel beispielsweise die EGFR-Amplifikation oder die EGFRvIII-Mutation, also eine spezifische Veränderung. Sie haben einen Linker zwischen einem Antikörper und einem Toxin.
Zum Beispiel wird in dem Molekül ABT414, das derzeit sowohl in rezidivierenden Glioblastomen als auch in neu diagnostizierten Glioblastomen entwickelt wird, spezifisch für diese 25% der Patienten, die diese EGFR-Veränderungen beherbergen, diese dann an die Tumorzellen mit diesem Rezeptor gekuppelt von der Tumorzelle auf, und dann wird das Toxin in der Tumorzelle freigesetzt und wird in diesen markierten Tumorzellen nur spezifisch wirken.
Zweitens denke ich, wie bei vielen anderen Krankheiten, suchen wir nach der Wirksamkeit der Checkpoint-Hemmung. Es werden mehrere Checkpoint-Inhibitoren entwickelt, die auf PD-1 abzielen, auf PD-L1 abzielen und CTLA-4 ansprechen. Wir konzentrieren uns mehr auf die PD-1 / PD-L1-Achse in der Neuroonkologie.
Bei einem rezidivierenden Glioblastom wurde ein Versuch durchgeführt, bei dem Kopf mit Kopf mit Bevacizumab und Nivolumab verglichen wurde. Diese Studie zeigte keine erhöhte Wirksamkeit von Nivolumab gegenüber Bevacizumab, das in den Vereinigten Staaten für wiederkehrendes Glioblastom (nicht in Europa) zugelassen ist. Daher führt diese Studie nicht zu einem Fortschritt für diesen bestimmten Agenten.
Die neu diagnostizierten Studien sind gerade im Gange. Es sind Kontrollstudien, Standardbehandlungen, Radiochemotherapie mit Temozolomiden plus / minus Nivolumab oder Placebo. Ehrlich gesagt, werden wir hoffentlich etwas in diesen Prüfungen sehen.

Hallo Fabi,
danke für die Übersetzung !!!