Können CAR-T-Zellen Glioblastome abtöten?
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Angus Liu | 4. März 2020 14:00 Uhr
CAR-T-Therapien, bei denen die patienteneigenen T-Zellen so modifiziert werden, dass sie auf krebsassoziierte Proteine abzielen, haben die Behandlung einiger Blutkrebsarten revolutioniert. Aber der Ansatz hat bisher nur ein begrenztes Potenzial bei soliden Tumoren wie dem aggressiven Hirntumor vom Typ Glioblastom gezeigt.
Jetzt haben Wissenschaftler vom Beckmann Forschungsinstitut einen neuartigen chimären Antigenrezeptor (CAR) auf der Basis von Chlorotoxin (CLTX), einem Toxin, das im Skorpiongift enthalten ist, entwickelt. T-Zellen, die mit diesem CAR bewaffnet sind, töteten erfolgreich Tumore in Mäusen mit Glioblastom ab, ohne irgendwelche Nebenwirkungen auszulösen, berichtete das Team in einer in Science Translational Medicine veröffentlichten Studie.
Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse hat das Beckmann Forschungsinstitut in Zusammenarbeit mit dem National Cancer Institute eine klinische Studie der Phase 1 gestartet, um die Sicherheit der neuartigen CLTX-CAR T-Zellen zu testen und gleichzeitig die Ansprechrate der Therapie bei Patienten mit Glioblastom (GBM) abzuschätzen.
Eine Herausforderung bei der Bekämpfung des GBM ist die Vielfalt der Tumore. Damit CAR-T erfolgreich sein kann, müssen die CARs auf der Oberfläche der T-Zellen in der Lage sein, sich an Tumoren mit unterschiedlichen genetischen Variationen anzuhängen.
Forscher vom Beckmann Forschungsinstitut haben bereits CAR-T-Zellen entwickelt, die auf dem Interleukin-13-Rezeptor α2 (IL13Rα2) abzielen, der bei GBM überexprimiert wird. Im Jahr 2016 berichteten sie von einer vollständigen Tumorrückbildung, die bei einem Patienten 7,5 Monate dauerte. Allerdings war das Wiederauftreten des Tumors mit Verlust oder verminderter Aktivität von IL13Rα2 ein Problem. Dieses Medikament wurde unter dem Code MB-101 lizenziert und wird zusammen mit den beiden immuno-onkologischen Wirkstoffen Opdivo und Yervoy von der Firma BMS bei rezidivierendem GBM getestet.
Für diese Studie machten sich die Wissenschaftler daran, einen besseren CAR- Transporter für T-Zellen mit starker GBM-Bindungsaktivität zu finden. Obwohl das genaue Ziel für CLTX auf GBM-Zellen unklar bleibt, hat sich seine Bindungsfähigkeit als nützlich erwiesen, um die invasive Natur des Tumors zu kontrollieren.
"Wir injizieren nicht wirklich ein Toxin, sondern nutzen die Bindungseigenschaften von CLTX beim Design des CARs", sagte Studienautor Michael Barish, der die Entwicklung des CLTX-CAR für GBM initiiert hat. "Die Idee war, eine CAR zu entwickeln, die T-Zellen auf eine größere Vielfalt von GBM-Tumorzellen abzielt als die anderen antikörperbasierten CARs.
Eine Herausforderung bei der Bekämpfung des GBM ist die Vielfalt der Tumore. Damit CAR-T erfolgreich sein kann, müssen die CARs auf der Oberfläche der T-Zellen in der Lage sein, sich an Tumoren mit unterschiedlichen genetischen Variationen anzuhängen.
Forscher von City of Hope haben bereits CAR-T-Zellen entwickelt, die auf den Interleukin-13-Rezeptor α2 (IL13Rα2) abzielen, der bei GBM überexprimiert wird. Im Jahr 2016 berichteten sie von einer vollständigen Tumorrückbildung, die bei einem Patienten 7,5 Monate dauerte. Allerdings war das Wiederauftreten des Tumors mit Verlust oder verminderter Aktivität von IL13Rα2 ein Problem. Dieses Medikament wurde unter dem Code MB-101 an Mustang Bio lizenziert und wird zusammen mit den beiden immuno-onkologischen Wirkstoffen Opdivo und Yervoy von Bristol-Myers Squibb bei rezidivierendem GBM getestet.
Für diese Studie machten sich die Wissenschaftler von City of Hope daran, einen besseren CAR-Leitfaden für T-Zellen mit starker GBM-Bindungsaktivität zu finden. Obwohl das genaue Ziel für CLTX auf GBM-Zellen unklar bleibt, hat sich seine Bindungsfähigkeit als nützlich erwiesen, um die invasive Natur des Tumors zu kontrollieren.
"Wir injizieren nicht wirklich ein Toxin, sondern nutzen die Bindungseigenschaften von CLTX beim Design des CAR", sagte Studienautor Michael Barish, der die Entwicklung des CLTX-CAR für GBM initiiert hat, in einer Erklärung. "Die Idee war, eine CAR zu entwickeln, die T-Zellen auf eine größere Vielfalt von GBM-Tumorzellen abzielt als die anderen antikörperbasierten CARs. Das Team verwendete Tumorzellen von Patienten, um die CLTX-Bindung mit der Expression bekannter Antigene zu vergleichen, die als CAR-T-Targets für GBM untersucht werden, darunter IL13Rα2, HER2 und EGFR. Sie fanden heraus, dass CLTX an eine große Anzahl von Patiententumoren gebunden war, während die Expression anderer Antigene zwischen den Patientenproben stark variierte.
Innerhalb von GBM-Tumoren sind stammähnliche Zellen, von denen man annimmt, dass sie ein Tumorrezidiv verursachen, wichtige therapeutische Ziele. Die CLTX-CAR T-Zellen banden auch an diese gefährlichen Zellen, fand das Team. Sie stellten fest, dass die Expression von MMP2, das bei der Bildung der extrazellulären Matrix zwischen den Zellen hilft, für die Wirkung von CLTX-CAR erforderlich ist.
Um die Anti-GBM-Aktivität des neuartigen CAR-T weiter zu testen, verwendeten die Forscher Mausmodelle mit Tumoren, die von Patienten stammen. Die Behandlung kontrollierte das Tumorwachstum und verlängerte das Überleben der Tiere. Die manipulierten T-Zellen banden nur an Tumorzellen und ließen das umgebende normale Hirngewebe intakt, berichtete das Team. Die Behandlung habe bei den Tieren keine unerwünschten Reaktionen oder Organschäden verursacht.
Andere Forschungsgruppen haben ebenfalls an CAR-T-Behandlungen gegen GBM gearbeitet. Ein Team unter der Leitung der Universität von North Carolina identifizierte zuvor CSPG4 als ein CAR-T-Zielantigen, das bei GBM "sehr häufig" vorkommt. Forscher des Massachusetts Institute of Technology haben vor kurzem einen Impfstoff zur Stimulation von CAR-T an den Lymphknoten verwendet und solide Tumore erfolgreich entfernt.
