Methylierungsmuster beim Medulloblastom korrelieren mit Prognose
Michael Simm, 28.06.2018
Bei Kleinkindern mit einem Medulloblastom konnte durch eine Analyse der Methylierungsmuster des Erbgutes eine Untergruppe mit vergleichsweise hohen 5-Jahresüberleben identifiziert werden, der eine intensivierte Chemotherapie bzw. Strahlentherapie erspart werden kann
Hintergrund
Kinder, die Aufgrund eines Medulloblastoms eine Radiochemotherapie benötigen, haben langfristig ein erhöhtes Risiko für kognitive Defizite. Ziel der aktuellen Studie war es daher, Voraussetzungen zu identifizieren, unter denen eine Radiochemotherapie mit geringer Intensität ohne Einbußen bei der Überlebenswahrscheinlichkeit möglich ist.
Design
Multizentrische Studie der Phase 2 mit 81 Kindern unter 6 Jahren mit neu diagnostizierten Medulloblastomen an 6 US-amerikanischen und australischen Zentren. Anhand klinischer und histologischer Kriterien wurden die Kinder postoperativ in 3 Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko eingeteilt. Die ersten beiden Gruppen erhielten eine Induktionstherapie mit Methotrexat, Vincristin, Cisplatin und Cyclophosphamid, die Hochrisiko-Patienten zusätzlich 5 Dosen Vinblastin. Es folgte eine risikoadaptierte Konsolidierungstherapie mit Chemotherapie, Präzisionsstrahlentherapie bzw. intraventrikulärer Chemotherapie für die 3 Gruppen, und danach wieder eine Erhaltungs-Chemotherapie für alle drei Gruppen.
Hauptergebnisse
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 5,5 Jahren lag das 5-Jahre ereignisfreie Überleben für die gesamte Kohorte bei 31,3 %. Kinder mit niedrigem Risiko hatten eine höhere (55,3 %), Kinder mit hohem Risiko eine niedrigere (16,7 %) Wahrscheinlichkeit, 5 Jahre ereignisfrei zu überleben.
Untersucht wurde auch das 5-Jahre progressionsfreie Überleben für Subgruppen mit unterschiedlichen Methylierungsmustern der Erbsubstanz. In der „Sonic hedgehog“-Gruppe (SHH) wurden hier 51,1 % erreicht, in „Untergruppe 3“ und „Untergruppe 4“ dagegen nur 8,3 % bzw. 13,3 %. Die SHH-Gruppe wurde dann noch weiter unterteilt in die Untertypen iSHH-I mit einem progressionfreien 5-Jahresüberleben von 27,8 % und iSHH-II mit 75,4 %.
Die fast 3 Mal so hohen Überlebensraten in der Gruppe iSHH-II wurde ohne Strahlentherapie, ohne intraventrikuläre Therapie und ohne hochdosierte Chemotherapie erzielt.
Klinische Bedeutung
Die Forscher müssen eingestehen, dass ihre „klassische“ Risiko-adaptierte Vorgehensweise das ereignisfreie Überleben bei Kleinkindern mit einem Medulloblastom nicht verbessert hat. Positiv zu bewerten ist aber die Entdeckung, dass Patienten mit einer besseren Prognose anhand spezifischer Methylierungsmuster erkannt werden können, und dass insbesondere eine dieser Untergruppen auch ohne Strahlentherapie, intraventrikuläre oder Hochdosis-Chemotherapie eine hohe Rate progressionsfreien Überlebens erreicht. „Wir haben jetzt einen Subtyp des Medulloblastoms identifiziert, den etwa 25 % alle Kleinkinder unter den Patienten aufweisen, und der mit einer reduzierten Chemotherapie erfolgreich behandelt werden kann“, sagte Erstautor Giles Robinson in einer Pressemitteilung.
Finanzierung: American Lebanese Syrian Associated Charities, St Jude Children's Research Hospital, NCI Cancer Center, Alexander and Margaret Stewart Trust, Sontag Foundation, und American Association for Cancer Research.
Referenzen
Robinson GW et al: Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jun;19(6):768-784. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30204-3.