First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma
Der zusätzliche Einsatz von DC-Therapie mit autologen dendritischen Impfstoff zur Erstlinientherapie des Glioblastoms ist machbar und sicher. Insgesamt deuten die verblindeten vorläufigen Überlebensdaten darauf hin, dass die Patienten in dieser Phase-3-Studie länger leben, wenn diese die DC-Therapie zusätzlich erhalten. Diese Ergebnisse rechtfertigen weitere Folgemaßnahmen und Analysen.
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-018-1507-6
Für die Intent-to-treat (ITT) -Population (n = 331) betrug das mediane OS (mOS) 23,1 Monate nach der Operation. Aufgrund des Cross-Over-Studiendesigns erhielten fast 90% der ITT-Patienten auf die DC-Therapie. Bei Patienten mit methylierter MGMT (n = 131) lag die mOS 34,7 Monate nach der Operation bei einer 3-Jahres-Überlebensrate von 46,4%. Nach dieser Analyse sind 223 Patienten ≥ 30 Monate nach ihrem chirurgischen Termin; 67 von diesen (30,0%) haben ≥ 30 Monate gelebt und haben einen Kaplan-Meier (KM) -basierten mOS von 46,5 Monaten. 182 Patienten sind ≥ 36 Monate nach der Operation; 44 von diesen (24,2%) haben ≥ 36 Monate gelebt und haben eine KM-abgeleitete mOS von 88,2 Monaten. Eine Population von ausgedehnten Überlebenden (n = 100) mit mOS von 40,5 Monaten, die nicht durch bekannte prognostische Faktoren erklärt wurde, wird weiter analysiert. Nur 2,1% der ITT-Patienten (n = 7) hatten ein unerwünschtes Ereignis der Stufe 3 oder 4, das zumindest als mit dem Impfstoff in Zusammenhang stehend angesehen wurde. Alle unerwünschten Ereignisse mit DC-Therapie waren vergleichbar mit Standardtherapie allein.
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-018-1507-6
Fast zwei Jahre mediane Überlebenszeit in Impfstudie zum Glioblastom
Michael Simm Studien 21.06.2018
Nach einer Tumorzellimpfung mit gepulsten dendritischen Zellen erreichen Patienten ein medianes Überleben von 23,1 Monaten. Weil die Verblindung noch nicht beendet wurde, ist aber unklar, inwiefern die außergewöhnlichen Werte der Intervention zu verdanken sind.
Hintergrund
Mit jährlich etwa 4000 neu diagnostizierten Fällen ist das Glioblastom der häufigste primäre Hirntumor. Trotz intensiver Forschung und einer Reihe innovativer Ansätze konnte das mediane Überleben nur geringfügig verlängert werden, und die Prognose ist nach wie vor infaust. Einer dieser neuen Ansätze ist die Tumorimpfung mit dendritischen Zellen, die per Leukapherese isoliert und dann im Labor mit Bruchstücken der Patienten-eigenen Tumoren „gefüttert“ werden, bevor man sie wiederholt intradermal injiziert.
Design
Studie der Phase 3 mit 331 Patienten mit neu diagnostizierten Glioblastomen aus 80 Zentren der USA, Kanadas, Deutschlands und Großbritanniens. Sie wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert auf die Standardbehandlung (Operation, Chemoradiotherapie und Temozolomid) plus einer 10-maligen intradermalen Impfung mit autologen dendritischen Zellen, die mit einem Lysat der Patienten-eigenen Tumorzellen beschossen worden waren, während der Kontrollgruppe stattdessen Placebo injiziert wurde. Nach Rezidiven durften alle Patienten unter Beibehaltung der Verblindung den Impfstoff erhalten.
Hauptergebnisse
Wegen des Cross-over Designs der Studie erhielten fast 90 % der Patienten die Vakzine. Für die Gesamtpopulation ergab sich beim sekundären Endpunkt, dem medianen Gesamtüberleben, ein Wert von 23,1 Monaten, gemessen ab der Operation. Dem werden 15 bis 17 Monate bei historischen Kontrollen gegenübergestellt.
Patienten, deren MGMT-Promotor methyliert war (ein bekannter prognostischer Marker) lebten deutlich länger, nämlich median 34,7 Monate. Das 3-Jahres-Überleben in dieser Gruppe betrug 46,4 %.
Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 67 Patienten mindestens 30 Monate überlebt, und 44 Patienten mindestens 36 Monate.
Die Forscher definieren außerdem eine Gruppe von Langzeitüberlebenden, der insgesamt 100 Patienten angehören, und deren medianes Gesamtüberleben 40,5 Monate beträgt. Dies sei mit den bekannten prognostischen Faktoren nicht zu erklären und solle weiter untersucht werden.
Klinische Bedeutung
Auf den ersten Blick ist die Dauer des Gesamtüberlebens beeindruckend. Da die Verblindung zum Zeitpunkt der Veröffentlichung jedoch noch nicht beendet war, und es sich um eine Interimsanalyse handelt, fehlt der Beweis, dass die Werte eine Folge der Impfung sind. Schon mehrfach wurden bei Studien gegen das Glioblastom beeindruckende Ergebnisse vermeldet, die nicht repliziert werden konnten. Zu denken gibt, dass in der aktuellen Studie von 1599 gescreenten Patienten 1268 ausgeschlossen wurden. Darunter waren nicht nur 306 ohne Glioblastom, sondern auch 201 ohne ausreichendes Tumorlysat, 250 mit Krankheitsprogression, 75 bei denen die Vakzineherstellung nicht gelang, und weitere 61 mit erfolgloser Leukaparese.
Finanzierung: Northwest Biotherapeutics.
Referenzen
Liau LM et al.: First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. J Transl Med. 2018 May 29;16(1):142. doi: 10.1186/s12967-018-1507-6.