Thema: ### Stellungnahme zum Einsatz von elektrischen Wechselfeldern
### Stellungnahme zum Einsatz von elektrischen Wechselfeldern
DHH e.V.
13.05.2019 09:10:27
Aktualisierte Version mit Kommentaren unter: https://www.hirntumorhilfe.de/service/medizin-und-forschung/news-details/tumortherapiefelder/
Patientenvertreter fordern eine kontrollierte Studie
12.05.2019
Bezüglich des Einsatzes der Elektrohaube bei Glioblastompatienten nimmt die Deutsche Hirntumorhilfe nachfolgend Stellung. Die bundesweit tätige Organisation setzt sich seit über 20 Jahren unabhängig, gemeinnützig und ohne kommerzielles Interesse für die Verbesserung der Patientenversorgung und die Förderung der Neuroonkologie ein. Über verschiedene Informationsveranstaltungen und den bundesweit zentralen Hirntumor-Informationsdienst hat der Verein jährlich Kontakt zu mehr als 4.000 Betroffenen einer Hirntumorerkrankung.
Offene Fragen zum Einsatz von elektrischen Wechselfeldern
Bei der Behandlung von Hirntumorpatienten mit Wechselstromhauben und sogenannten Tumortherapiefeldern sehen Experten medizinischer Fachgesellschaften viele offene Fragen. Um die Fragen zu klären, tritt die Deutsche Hirntumorhilfe für eine unabhängige klinische Prüfung der Methode ein. Die Elektrohaube wird von der Firma Novocure unter dem Namen „Optune“ vermarktet. Grundlage des Verfahrens sind elektrische Wechselfelder, auch als TTFields oder TTF bezeichnet.
Als Erstlinientherapie des Glioblastoms (GBM) hat sich seit 2005 eine operative Entfernung, gefolgt von Strahlenchemotherapie und sechs Zyklen Chemotherapie etabliert. Mit dem Wunsch, die Standardtherapie zu optimieren, wird seither der zusätzliche Einsatz verschiedener Substanzen und medizinischer Verfahren getestet. Ein solches experimentelles Verfahren ist der Einsatz von elektrischen Wechselfeldern, einer physikalische Methode auf Langwellenbasis (200 kHz). Über Elektroden, die dauerhaft auf die kahlrasierte Kopfhaut des Hirntumorpatienten geklebt werden, kommt es zur Abgabe von elektrischen Wechselfeldern, mit dem Ziel, die Teilung der Tumorzellen zu beeinflussen.
Die Untersuchung der Wechselfelder an 120 GBM-Patienten in der Rezidivtherapie brachte keinen Nutzen für die Anwender. [1] In der Folgestudie (EF-14) wurde die Methode bei neudiagnostizierten GBM-Patienten zusätzlich zur Standardtherapie in einer Phase-III-Studie eingesetzt. Das mediane Gesamtüberleben unter Temozolomid plus elektrischer Wechselfelder war länger als bei der Standardtherapie (20,9 vs. 16,0 Monate). [2]
Zweifel an den Ergebnissen der EF-14-Studie
Wie viel die elektrischen Wechselfelder zum Ergebnis der EF-14-Untersuchung beigetragen haben, ist noch unklar, kritisieren die Experten der Fachgesellschaften Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC), Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) und Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR). Fraglich ist, ob die einseitig intensive Betreuung der Patienten mit Elektrohaube Einfluss auf die Auswertung hatte, denn während der Behandlungszeit kamen diese Patienten häufiger in Kontakt mit medizinisch-technischen Mitarbeitern der Herstellerfirma. Verschiedene wissenschaftliche Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine intensive Betreuung von Krebspatienten nicht nur zur Verbesserung der Lebensqualität, sondern auch zur Verbesserung der Überlebenszeit beitragen kann. [3–7] Unter dieser Annahme hätte ein positiver Effekt gegebenenfalls auch ohne Elektrohaube, also für die Patienten wesentlich weniger belastend, durch eine entsprechende therapeutische, pflegerische, psychologische und soziale Betreuung erreicht werden können. Zudem sei unklar, welchen Einfluss die fehlende Verblindung der Therapiearme auf die Ergebnisse hatte. Es wird ein verändertes Studiendesign, am besten mit einer Scheinbehandlung (Sham-Intervention), vorgeschlagen.
Kontrollierte, firmenunabhängige Studie gefordert
Die Behandlung mit der Elektrohaube ist nur dann für Patienten relevant, wenn sie dauerhafte Einschränkungen akzeptieren, wie z.B. regelmäßige Kopfrasur, tägliches 18h-Tragen des Geräts und damit unvermeidliche Kenntlichmachung einer Schädel-Hirn-Erkrankung, mögliche Wärme- und Stromflussentwicklung sowie häufige Kundendienstbesuche. Letztlich fordern die Fachgesellschaften eine kontrollierte, firmenunabhängige Studie. Die Deutsche Hirntumorhilfe unterstützt diese Forderung, denn es werden aussagekräftige Ergebnisse benötigt, um die Methode zu beurteilen.
Aus Patientensicht spielt die Lebensqualität eine sehr wichtige Rolle, darum kann es bei einer neuen Behandlung nicht nur darum gehen, das Leben um jeden Preis zu verlängern. Hirntumorpatienten sollen die ihnen verbleibende Zeit mit möglichst guter Lebensqualität verbringen können. In einer aktuellen Untersuchung bewertete zum Beispiel die Mehrheit der Krebspatienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen der Lunge die Lebensqualität und Unabhängigkeit wichtiger als die Überlebenszeit und Rezidivfreiheit. [8] Das Ziel der Behandlung ist aus Patientensicht gleichermaßen eine Verlängerung der Überlebenszeit sowie die Verlängerung der Zeit mit einer hohen Lebensqualität, ohne neurokognitive Defizite und ohne neurologische Funktionseinschränkung.
Einschränkungen intensiver als dargestellt
Da mit der Anwendung der Elektrohaube bislang unbekannte Belastungen für die Patienten verbunden sind, sollten auch diese in die Bewertung der Methode einbezogen werden. Eine Verbesserung des neurologischen Zustandes und der Lebensqualität des Patienten wären notwendig. Alle bislang veröffentlichten Daten zeigen, dass sich am grundsätzlich palliativen Vorgehen durch den Einsatz der Elektrohaube nichts ändert und die Behandlung nicht zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen führt. Eine Verschlechterung der Lebensqualität wird zugleich nicht festgestellt [9], was aber im Widerspruch zu den Erfahrungsberichten der Patienten steht, die den bundesweit zentralen Hirntumor-Informationsdienst der Deutsche Hirntumorhilfe kontaktieren. Darum hat die Deutsche Hirntumorhilfe Daten von GBM-Patienten ausgewertet, die sich im Jahr 2018 mit dem Thema Elektrohaube konfrontiert sahen.
Im Rahmen einer Befragung zur Lebensqualität wurden die Nebenwirkungen der Methode ermittelt. Außerdem wurde gefragt, welche Faktoren die Lebensqualität der Patienten beeinflussten, wie intensiv diese von den Anwendern der Elektrohaube wahrgenommen wurden und welche Gründe zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten.
Insgesamt wurden Daten von 52 Patienten erhoben. 20 der befragten GBM-Patienten (38%) lehnten eine Behandlung mit der Elektrohaube von vornherein ab. 32 Patienten (62%) nutzten die Elektrohaube. Zwei Drittel der Anwender berichteten von Juckreiz unter den Klebekontakten sowie Hautirritationen. Ein Drittel der Patienten klagte über Rücken- und Nackenschmerzen.
Alle Patienten empfanden während der Anwendung mehrere ausgeprägte Einschränkungen im Hinblick auf ihre Lebensqualität. Dazu zählten: allgemeine Einschränkungen im Alltag (wie im Folgenden erläutert), Abhängigkeit von einem Helfer, ständige Erinnerung an die Erkrankung, Stigmatisierung durch die Elektrohaube, Sichtbarkeit einer Schädel-Hirn-Erkrankung, elektrische Entladungen, Vibrationen, unangenehme Schwingungen und Angst der Mitmenschen vor Elektrosmog.
Als Einschränkungen im Alltag spezifizierten die Anwender: Wechseln der Klebekontakte, Einschränkung der Mobilität, ständige Verkabelung bzw. Tragen des Gerätes, Wärmeentwicklung und Schweißbildung, Einschränkung bei Beruf und Hobby sowie störende Lüfter- bzw. Alarmgeräusche des Steuergerätes. Einschränkungen, die ebenfalls, aber weniger häufig genannt wurden, sind Gewichtszunahme durch Immobilität, Hautreizungen und Sicherheitsbedenken der Öffentlichkeit wegen Terrorverdacht aufgrund der Verkabelung z.B. in Bezug auf den Besuch von Weihnachtsmarkt, Museum oder Flughafen.
Bei neun Patienten (28%) als Anwender der Elektrohaube kam es zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung. Die häufigsten Gründe dafür waren zu extreme Nebenwirkungen, zu starke Beeinflussung der Lebensqualität und zu große Einschränkungen im Alltag, auch wollten die Patienten nicht ständig an ihre Erkrankung erinnert werden oder die behandelnden Ärzte waren nicht von der Wirksamkeit der Elektrohaube überzeugt.
Auch wenn die Nebenwirkungen der Elektrohaube teilweise sehr individuell und als sehr unterschiedlich einschränkend empfunden wurden, zeigte sich, dass die Intensität der häufigsten Einschränkungen in Bezug auf Lebensqualität und Alltag mehrheitlich als extrem belastend wahrgenommen wurden. Es konnte festgestellt werden, dass Patienten, welche die Elektrohaube einsetzten, dauerhaft ausgeprägte Einschränkungen ihrer Lebensqualität in Kauf nehmen. Darüber hinaus traten die Beeinträchtigungen nicht temporär auf, wie bei anderen Therapien, sondern meist dauerhaft über die gesamte Zeit der Anwendung.
Elektrohaube überflüssig?
Aktuelle Veröffentlichungen zur Erstlinienbehandlung des Glioblastoms [10] könnten die Ergebnisse mit der Elektrohaube relativieren, darum ist der Einsatz der Elektrohaube im Hinblick auf die gegenwärtige Datenlage zu prüfen. In der NOA-09-Studie konnte für Glioblastompatienten mit MGMT-Promotormethylierung ein deutlicher Überlebensvorteil gezeigt werden. Das mediane Gesamtüberleben unter der Chemotherapiekombination Lomustin und Temozolomid war länger als bei der Standardtherapie (48,1m vs. 31,4m) und dies weitestgehend ohne zusätzliche Einschränkung der Lebensqualität. [11] Demzufolge sollte nun geprüft werden, was der Einsatz der Elektrohaube im Vergleich und zusätzlich zur Kombinationstherapie für GBM-Patienten mit MGMT-Promotormethylierung bewirkt. Derzeit nicht zweifelsfrei erkennbare Vorteile und die zusätzliche Beeinträchtigung durch Einschränkungen im Alltag des Patienten lassen die Frage nach dem Nutzen und der Sinnhaftigkeit der Elektrohaube bei GBM-Patienten mit Methylierung des MGMT-Promotors verstärkt in den Fokus rücken. Es bedarf darum weiterer Untersuchungen zur Lebensqualität und eine unabhängige, kontrollierte Studie, um den Einsatz der Behandlungsmethode bei Glioblastompatienten mit und ohne methyliertem MGMT-Promotor zu beurteilen.
Der Glaube an die Wirksamkeit ist kein Argument
Die Therapiemöglichkeiten von GBM-Patienten sind derzeit sehr begrenzt. Wenn die Patienten alle Einschränkungen aufgrund der Elektrohaube in Kauf nehmen, weil sie an die Wirksamkeit der elektrischen Wechselfelder glauben, ändert dies nichts an der Tatsache, dass eine weitere klinische Studie mit "echter" Kontrollgruppe aussteht und es solange keinen ausreichenden Beleg für den Nutzen der Elektrohaube gibt. Eine zusätzliche Evidenz zur Wirksamkeit der Elektrohaube wird benötigt.
Auch wenn entsprechende Nebenwirkungen und Einschränkungen vom Patienten akzeptiert werden, ist der Einsatz unter dem Gesichtspunkt des gesundheitlichen Verbraucherschutzes ethisch zu hinterfragen und nochmal im Rahmen einer Studie zu validieren. Der Glaube an die Wirksamkeit der Elektrohaube reicht nicht aus. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass der derzeit gezeigte Nutzen ausschließlich auf eine einzige klinische Prüfung mit optimierungsbedürftiger Konzeption zurückzuführen ist. Der Einsatz der Elektrohaube würde ansonsten unter falschen Heilversprechen stattfinden, was den ethischen Grundprinzipien der Medizin entgegensteht.
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Quellenverzeichnis:
[1] Stupp R et al. (2012) Eur J Cancer. Sep; 48(14): 2192–202.
[2] Stupp R et al. (2017) JAMA. Dec; 19; 318(23): 2306–2316.
[3] Temel JS et al. (2010) N Engl J Med. 363: 733–42.
[4] Bakitas MA et al. (2015) J Clin Oncol. 33: 1438–45.
[5] Zimmermann C et al. (2014) Lancet. 383: 1721–30.
[6] Higginson IJ et al. (2014) Lancet Respir Med. 2: 979–87.
[7] Dyar S et al. (2012) J Palliat Med. 15: 890–5.
[8] Sullivan DR et al. (2019) Lung Cancer. May; 131: 47–57.
[9] Taphoorn MJB et al. (2018) JAMA Oncol. 4(4): 495–504.
[10] Herrlinger U et al. (2019) Lancet. Feb; 16; 393 (10172): 678–688.
[11] Weller J et al. (2019) Brainstorm. Feb; 1: 2. SNO Abstract QoLP-20.
Leipzig, den 12.05.2019
Deutsche Hirntumorhilfe e.V.
Karl-Heine-Str. 27
04229 Leipzig
Tel.: 0341.590 93 96
Fax: 0341.590 93 97
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Aktualisierte Version mit Kommentaren unter:
https://www.hirntumorhilfe.de/service/medizin-und-forschung/news-details/tumortherapiefelder/
Patient representatives call for a controlled study
Treatment option evaluation G-BA
Advantages for patients need to be central concern
Health care in Germany is administered jointly by political and other bodies, and is subject to the Federal Joint Committee (G-BA), the highest decision-making body of the joint self-government of physicians, dentists, hospitals and health insurance funds in Germany. The commission issues directives and thus specifies which services in medical care are reimbursed by the statutory health insurance funds (Gesetzliche Krankenversicherung).
The evaluation subcommittee of the G-BA announced on 25 July 2018 its intention of evaluating the therapeutic use of “tumor treating fields” as a supplementary component to standard therapies in first-line treatment of Glioblastoma. Such an announcement requires the agency to consult professionals, whether individual researchers, associations or patient representatives, and invites these to present their point of view.
The Deutsche Hirntumorhilfe (DHH or German Brain Tumor Association) is pleased to submit its input as outlined below. The DHH is a nationwide organization, independently funded and managed for public benefit, which has the twin aims of improving patient care and of supporting research in neurooncology. The DHH is in contact with over 4000 brain-tumor patients and their family members each year. It offers a central information service and a number of public events throughout the year.
Patient representatives call for a controlled study on the use of tumor-treating field (TTF) devices in Glioblastoma
Experts in medical associations have questions that they say remain unanswered on the application of TTF alternating-current devices in the treatment of brain-tumor patients. The Deutsche Hirntumorhilfe advocates an independently funded clinical trial to clarify some of the points raised. The TTF device includes four transducer arrays, each consisting of nine insulated electrodes which are applied to the patient’s scalp to deliver low-intensity, intermediate-frequency (200 kHz) alternating electric fields. The device is known as Optune and is marketed by the company Novocure.
Since 2005 a standard protocol for first-line treatment of glioblastoma (GBM) has become established, consisting of surgical resection, followed by concurrent radiation/chemotherapy and six subsequent cycles of chemotherapy. Most recently, additional treatments have been experimentally added in an attempt to improve outcomes. One of these trials is the application of TTF.
One trial (EF-11) focusing on 120 patients with a recurrent GBM showed no benefit for the users. [1] A subsequent phase-III clinical trial (EF-14) looked at newly diagnosed GBM patients and applied the TTFs in addition to the standard therapy outlined above. Median overall survival times under this regime were 20.9 months, versus 16 months with Temozolomide alone. [2]
Doubts raised over reported outcomes in EF-14 study
Whether the TTFs actually produced the effects noted, and to what extent, remains unclear, as the specialist associations point out. These include the Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC), Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) and Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR). They point out that the TTF-treated patients in the study – unlike those in the control group – received frequent specialist support from Novocure’s staff during their treatment. Such regular, qualified support is known in itself to lead to improvements in quality of life and indeed in overall survival. [3-7] Thus, the TTF device might not be solely responsible for the improvements seen; appropriate therapeutic, care-oriented, psychological and social support might have achieved comparable outcomes without the additional burden of the electronic equipment. Since the control group did not receive a TTF device, the study in any case falls short of the standards required for blinding of the experiment. A new study should be designed to include sham interventions to eliminate these potential causes of bias.
Controlled, independent study called for
While the published results of the EF-14 trial do show an improvement in overall survival, TTF treatment comes with significant compromises: a requirement that the head be shaved regularly, 18-hour application per day, an unmistakable sign for observers that the wearer has a head illness, the expectation of warmth and other electrical side-effects, not to mention the frequent support-personnel visits. In view of these and other concerns, the learned societies have demanded that an independent controlled study be initiated. The Deutsche Hirntumorhilfe supports this demand, since it feels unable to recommend the approach to its members or the public without meaningful research results to hand.
From the patient’s point of view, extending life at all costs is not the aim of treatment; quality of life is also a major consideration. Brain tumor patients should be able to achieve an acceptable quality of life over the final months and years. A current research project shows the majority of patients with advanced tumors rate their autonomy and quality of life as more important than length of life and progression-free survival. [8] Thus, while overall survival should indeed be an aim of treatment, prolonged acceptable quality of life, with limited neurocognitive deficits and no neurological limitations, is of equal importance to patients.
Limitations more significant than supposed
Patients undergoing TTF treatment may experience burdens that have not yet been assessed, and these should be explored in any evaluation of the method and equipment. The patient’s neurological status and quality of life should be improved under a new therapeutic approach. No data have yet been published to indicate any improvement in quality of life from the TTF helmet: the impacts are fundamentally palliative in nature.
To date, there is no published evidence that the TTF worsens quality of life. [9] However, within the scope of the DHH’s information service, some patients reported significant stress from the application of the TTF device. So, the charity has examined patient reports relating to TTF use in its 2018 records, with specific reference to quality-of-life impacts and treatment side effects. Patients were asked which of these effects they rated most significant and what might have motivated them to discontinue such treatment prematurely.
Fifty-two such GBM patients were questioned. Of these, 38% refused TTF use when it was first suggested. Of those who did use it, two thirds reported skin irritation and rashes at the stick-on contact points. One third reported pain in back or neck. All patients experienced one or more severe quality-of-life limitations in their daily life in the course of the treatment. These could be generalized restrictions (see below), constant need for assistance, persistent reminders of one’s illness, stigmatization through the appearance of the TTF helmet and the visibility of a brain/head complaint, electric shocks, vibrations, disagreeable oscillations and a perception that those around them were worried by electronic radiation.
The generalized restrictions reported by users related to the changing of adhesive contacts, restrictions on personal mobility, persistent irritation related to the wearing of the helmet or its wires, unpleasant levels of heat generation/sweating, limitations in work or hobby, as well as alarm and ventilator noise. Less frequent mention was made of weight gain through decreased physical activity levels, skin rashes, or the perception that the wiring needed for the helmet was in fact an indicator that the patient represented a security risk (eg at the airport, the Christmas market or on a museum visit).
Twenty-eight percent of the users reported that their TTF use had been abandoned prematurely. The most frequent reasons given were the intolerable side effects or restrictions imposed on daily life and its quality. Nor did the patients welcome the persistent reminder of their illness. Some reported that the doctor responsible for their treatment had little faith in the efficacy of the treatment.
In summary, patients’ responses to the application of the TTF device were wide ranging, and their assessment of the equipment’s side effects was also highly diverse. Nevertheless, for a majority of them, the limitations on their daily life were significant and were experienced as a major loss of quality of life. Those who used the TTF device did so while accepting these persistent limitations and losses. Helmet use brought on reductions in quality of life that tended to last throughout the therapy process, rather than the one-off discomforts that tumor patients generally suffer from treatments.
TTF helmets: who needs them?
The recently published results of the NOA-09 research study [10] on first-line treatment for GBM patients provide a useful point of reference to evaluate the EF-14 results with the TTF helmet. The NOA-09 research showed a significant improvement in overall survival from replacing the standard post-operative chemotherapy treatment with a combination of Lomustine and Temozolomide, from 31.4 months to 48.1 months, for patients with MGMT-promoter methylation. This improvement was largely not associated with a worsening of side effects. [11] In consequence, at least for this subgroup of patients, a new basis of comparison should be used. Does the helmet offer any advantages for such people? Its claimed benefits and known disadvantages for the patient’s daily life need to be offset, at least for the relevant group of MGMT-promoter-methylated patients, to produce a new cost-benefit comparison. Quality of life needs methodical scrutiny in a comparative study of this therapy protocol against the application of TTF helmets.
Belief in efficacy is not an argument
Patients diagnosed with GBM have few therapy options to date. Those who have faith in the claimed therapeutic benefits of the TTF helmet, and understand the likely implications for their quality of life during treatment, must accept the approach in the knowledge that no blind testing with a genuine control-group has taken place; the benefits must therefore count as unproven.
As a question of consumer protection, such a therapy approach implies a number of ethical questions. Faith alone is not enough. Patients need to know that the claimed benefits were observed in a single clinical trial with questionable scientific validity. If the medical profession is to live up to its own ethical standards, it should not allow the current unproven assertions of the TTF helmet marketing effort to go unchallenged.
Sources
[1] Stupp R, et al. Eur J Cancer. 2012 Sep ; 48(14) :2192-202 [sic]
[2] Stupp R, et al. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316
[3] Temel JS, et al. N Engl J Med. 2010 ; 363 :733-42
[4] Bakitas MA, et al. J Clin Oncol. 2015 ; 33 :1438-45
[5] Zimmermann C, et al. Lancet. 2014; 383:172-30 [sic]
[6] Higginson IJ, et al. Lancet Respir Med. 2014 ; 2 :979-87
[7] Dyar S, et al. J Palliat Med. 2012; 15:890-5
[8] Sullivan DR, et al. Lung Cancer. 2019 May ; 131 : 47-57
[9] Taphoorn MJB, et al. JAMA Oncol. 2018;4(4):495-504
[10] Herrlinger U, et al. Lancet 2019 Feb 16; 393 810172):678-688
[11] Weller J, et al. Brainstorm 2019 Feb; 1:2. SNO Abstract QoLP-20
Leipzig, 12.05.2019
Deutsche Hirntumorhilfe e.V.
German Brain Tumor Association
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D-04229 Leipzig
Germany
Tel.: +49 341.590 93 96
Fax: +49 341.590 93 97
info@hirntumorhilfe.de
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Patientenvertreter fordern eine kontrollierte Studie
12.05.2019
Bezüglich des Einsatzes der Elektrohaube bei Glioblastompatienten nimmt die Deutsche Hirntumorhilfe nachfolgend Stellung. Die bundesweit tätige Organisation setzt sich seit über 20 Jahren unabhängig, gemeinnützig und ohne kommerzielles Interesse für die Verbesserung der Patientenversorgung und die Förderung der Neuroonkologie ein. Über verschiedene Informationsveranstaltungen und den bundesweit zentralen Hirntumor-Informationsdienst hat der Verein jährlich Kontakt zu mehr als 4.000 Betroffenen einer Hirntumorerkrankung.
Offene Fragen zum Einsatz von elektrischen Wechselfeldern
Bei der Behandlung von Hirntumorpatienten mit Wechselstromhauben und sogenannten Tumortherapiefeldern sehen Experten medizinischer Fachgesellschaften viele offene Fragen. Um die Fragen zu klären, tritt die Deutsche Hirntumorhilfe für eine unabhängige klinische Prüfung der Methode ein. Die Elektrohaube wird von der Firma Novocure unter dem Namen „Optune“ vermarktet. Grundlage des Verfahrens sind elektrische Wechselfelder, auch als TTFields oder TTF bezeichnet.
Als Erstlinientherapie des Glioblastoms (GBM) hat sich seit 2005 eine operative Entfernung, gefolgt von Strahlenchemotherapie und sechs Zyklen Chemotherapie etabliert. Mit dem Wunsch, die Standardtherapie zu optimieren, wird seither der zusätzliche Einsatz verschiedener Substanzen und medizinischer Verfahren getestet. Ein solches experimentelles Verfahren ist der Einsatz von elektrischen Wechselfeldern, einer physikalische Methode auf Langwellenbasis (200 kHz). Über Elektroden, die dauerhaft auf die kahlrasierte Kopfhaut des Hirntumorpatienten geklebt werden, kommt es zur Abgabe von elektrischen Wechselfeldern, mit dem Ziel, die Teilung der Tumorzellen zu beeinflussen.
Die Untersuchung der Wechselfelder an 120 GBM-Patienten in der Rezidivtherapie brachte keinen Nutzen für die Anwender. [1] In der Folgestudie (EF-14) wurde die Methode bei neudiagnostizierten GBM-Patienten zusätzlich zur Standardtherapie in einer Phase-III-Studie eingesetzt. Das mediane Gesamtüberleben unter Temozolomid plus elektrischer Wechselfelder war länger als bei der Standardtherapie (20,9 vs. 16,0 Monate). [2]
Zweifel an den Ergebnissen der EF-14-Studie
Wie viel die elektrischen Wechselfelder zum Ergebnis der EF-14-Untersuchung beigetragen haben, ist noch unklar, kritisieren die Experten der Fachgesellschaften Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC), Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) und Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR). Fraglich ist, ob die einseitig intensive Betreuung der Patienten mit Elektrohaube Einfluss auf die Auswertung hatte, denn während der Behandlungszeit kamen diese Patienten häufiger in Kontakt mit medizinisch-technischen Mitarbeitern der Herstellerfirma. Verschiedene wissenschaftliche Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine intensive Betreuung von Krebspatienten nicht nur zur Verbesserung der Lebensqualität, sondern auch zur Verbesserung der Überlebenszeit beitragen kann. [3–7] Unter dieser Annahme hätte ein positiver Effekt gegebenenfalls auch ohne Elektrohaube, also für die Patienten wesentlich weniger belastend, durch eine entsprechende therapeutische, pflegerische, psychologische und soziale Betreuung erreicht werden können. Zudem sei unklar, welchen Einfluss die fehlende Verblindung der Therapiearme auf die Ergebnisse hatte. Es wird ein verändertes Studiendesign, am besten mit einer Scheinbehandlung (Sham-Intervention), vorgeschlagen.
Kontrollierte, firmenunabhängige Studie gefordert
Die Behandlung mit der Elektrohaube ist nur dann für Patienten relevant, wenn sie dauerhafte Einschränkungen akzeptieren, wie z.B. regelmäßige Kopfrasur, tägliches 18h-Tragen des Geräts und damit unvermeidliche Kenntlichmachung einer Schädel-Hirn-Erkrankung, mögliche Wärme- und Stromflussentwicklung sowie häufige Kundendienstbesuche. Letztlich fordern die Fachgesellschaften eine kontrollierte, firmenunabhängige Studie. Die Deutsche Hirntumorhilfe unterstützt diese Forderung, denn es werden aussagekräftige Ergebnisse benötigt, um die Methode zu beurteilen.
Aus Patientensicht spielt die Lebensqualität eine sehr wichtige Rolle, darum kann es bei einer neuen Behandlung nicht nur darum gehen, das Leben um jeden Preis zu verlängern. Hirntumorpatienten sollen die ihnen verbleibende Zeit mit möglichst guter Lebensqualität verbringen können. In einer aktuellen Untersuchung bewertete zum Beispiel die Mehrheit der Krebspatienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen der Lunge die Lebensqualität und Unabhängigkeit wichtiger als die Überlebenszeit und Rezidivfreiheit. [8] Das Ziel der Behandlung ist aus Patientensicht gleichermaßen eine Verlängerung der Überlebenszeit sowie die Verlängerung der Zeit mit einer hohen Lebensqualität, ohne neurokognitive Defizite und ohne neurologische Funktionseinschränkung.
Einschränkungen intensiver als dargestellt
Da mit der Anwendung der Elektrohaube bislang unbekannte Belastungen für die Patienten verbunden sind, sollten auch diese in die Bewertung der Methode einbezogen werden. Eine Verbesserung des neurologischen Zustandes und der Lebensqualität des Patienten wären notwendig. Alle bislang veröffentlichten Daten zeigen, dass sich am grundsätzlich palliativen Vorgehen durch den Einsatz der Elektrohaube nichts ändert und die Behandlung nicht zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen führt. Eine Verschlechterung der Lebensqualität wird zugleich nicht festgestellt [9], was aber im Widerspruch zu den Erfahrungsberichten der Patienten steht, die den bundesweit zentralen Hirntumor-Informationsdienst der Deutsche Hirntumorhilfe kontaktieren. Darum hat die Deutsche Hirntumorhilfe Daten von GBM-Patienten ausgewertet, die sich im Jahr 2018 mit dem Thema Elektrohaube konfrontiert sahen.
Im Rahmen einer Befragung zur Lebensqualität wurden die Nebenwirkungen der Methode ermittelt. Außerdem wurde gefragt, welche Faktoren die Lebensqualität der Patienten beeinflussten, wie intensiv diese von den Anwendern der Elektrohaube wahrgenommen wurden und welche Gründe zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten.
Insgesamt wurden Daten von 52 Patienten erhoben. 20 der befragten GBM-Patienten (38%) lehnten eine Behandlung mit der Elektrohaube von vornherein ab. 32 Patienten (62%) nutzten die Elektrohaube. Zwei Drittel der Anwender berichteten von Juckreiz unter den Klebekontakten sowie Hautirritationen. Ein Drittel der Patienten klagte über Rücken- und Nackenschmerzen.
Alle Patienten empfanden während der Anwendung mehrere ausgeprägte Einschränkungen im Hinblick auf ihre Lebensqualität. Dazu zählten: allgemeine Einschränkungen im Alltag (wie im Folgenden erläutert), Abhängigkeit von einem Helfer, ständige Erinnerung an die Erkrankung, Stigmatisierung durch die Elektrohaube, Sichtbarkeit einer Schädel-Hirn-Erkrankung, elektrische Entladungen, Vibrationen, unangenehme Schwingungen und Angst der Mitmenschen vor Elektrosmog.
Als Einschränkungen im Alltag spezifizierten die Anwender: Wechseln der Klebekontakte, Einschränkung der Mobilität, ständige Verkabelung bzw. Tragen des Gerätes, Wärmeentwicklung und Schweißbildung, Einschränkung bei Beruf und Hobby sowie störende Lüfter- bzw. Alarmgeräusche des Steuergerätes. Einschränkungen, die ebenfalls, aber weniger häufig genannt wurden, sind Gewichtszunahme durch Immobilität, Hautreizungen und Sicherheitsbedenken der Öffentlichkeit wegen Terrorverdacht aufgrund der Verkabelung z.B. in Bezug auf den Besuch von Weihnachtsmarkt, Museum oder Flughafen.
Bei neun Patienten (28%) als Anwender der Elektrohaube kam es zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung. Die häufigsten Gründe dafür waren zu extreme Nebenwirkungen, zu starke Beeinflussung der Lebensqualität und zu große Einschränkungen im Alltag, auch wollten die Patienten nicht ständig an ihre Erkrankung erinnert werden oder die behandelnden Ärzte waren nicht von der Wirksamkeit der Elektrohaube überzeugt.
Auch wenn die Nebenwirkungen der Elektrohaube teilweise sehr individuell und als sehr unterschiedlich einschränkend empfunden wurden, zeigte sich, dass die Intensität der häufigsten Einschränkungen in Bezug auf Lebensqualität und Alltag mehrheitlich als extrem belastend wahrgenommen wurden. Es konnte festgestellt werden, dass Patienten, welche die Elektrohaube einsetzten, dauerhaft ausgeprägte Einschränkungen ihrer Lebensqualität in Kauf nehmen. Darüber hinaus traten die Beeinträchtigungen nicht temporär auf, wie bei anderen Therapien, sondern meist dauerhaft über die gesamte Zeit der Anwendung.
Elektrohaube überflüssig?
Aktuelle Veröffentlichungen zur Erstlinienbehandlung des Glioblastoms [10] könnten die Ergebnisse mit der Elektrohaube relativieren, darum ist der Einsatz der Elektrohaube im Hinblick auf die gegenwärtige Datenlage zu prüfen. In der NOA-09-Studie konnte für Glioblastompatienten mit MGMT-Promotormethylierung ein deutlicher Überlebensvorteil gezeigt werden. Das mediane Gesamtüberleben unter der Chemotherapiekombination Lomustin und Temozolomid war länger als bei der Standardtherapie (48,1m vs. 31,4m) und dies weitestgehend ohne zusätzliche Einschränkung der Lebensqualität. [11] Demzufolge sollte nun geprüft werden, was der Einsatz der Elektrohaube im Vergleich und zusätzlich zur Kombinationstherapie für GBM-Patienten mit MGMT-Promotormethylierung bewirkt. Derzeit nicht zweifelsfrei erkennbare Vorteile und die zusätzliche Beeinträchtigung durch Einschränkungen im Alltag des Patienten lassen die Frage nach dem Nutzen und der Sinnhaftigkeit der Elektrohaube bei GBM-Patienten mit Methylierung des MGMT-Promotors verstärkt in den Fokus rücken. Es bedarf darum weiterer Untersuchungen zur Lebensqualität und eine unabhängige, kontrollierte Studie, um den Einsatz der Behandlungsmethode bei Glioblastompatienten mit und ohne methyliertem MGMT-Promotor zu beurteilen.
Der Glaube an die Wirksamkeit ist kein Argument
Die Therapiemöglichkeiten von GBM-Patienten sind derzeit sehr begrenzt. Wenn die Patienten alle Einschränkungen aufgrund der Elektrohaube in Kauf nehmen, weil sie an die Wirksamkeit der elektrischen Wechselfelder glauben, ändert dies nichts an der Tatsache, dass eine weitere klinische Studie mit "echter" Kontrollgruppe aussteht und es solange keinen ausreichenden Beleg für den Nutzen der Elektrohaube gibt. Eine zusätzliche Evidenz zur Wirksamkeit der Elektrohaube wird benötigt.
Auch wenn entsprechende Nebenwirkungen und Einschränkungen vom Patienten akzeptiert werden, ist der Einsatz unter dem Gesichtspunkt des gesundheitlichen Verbraucherschutzes ethisch zu hinterfragen und nochmal im Rahmen einer Studie zu validieren. Der Glaube an die Wirksamkeit der Elektrohaube reicht nicht aus. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass der derzeit gezeigte Nutzen ausschließlich auf eine einzige klinische Prüfung mit optimierungsbedürftiger Konzeption zurückzuführen ist. Der Einsatz der Elektrohaube würde ansonsten unter falschen Heilversprechen stattfinden, was den ethischen Grundprinzipien der Medizin entgegensteht.
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Quellenverzeichnis:
[1] Stupp R et al. (2012) Eur J Cancer. Sep; 48(14): 2192–202.
[2] Stupp R et al. (2017) JAMA. Dec; 19; 318(23): 2306–2316.
[3] Temel JS et al. (2010) N Engl J Med. 363: 733–42.
[4] Bakitas MA et al. (2015) J Clin Oncol. 33: 1438–45.
[5] Zimmermann C et al. (2014) Lancet. 383: 1721–30.
[6] Higginson IJ et al. (2014) Lancet Respir Med. 2: 979–87.
[7] Dyar S et al. (2012) J Palliat Med. 15: 890–5.
[8] Sullivan DR et al. (2019) Lung Cancer. May; 131: 47–57.
[9] Taphoorn MJB et al. (2018) JAMA Oncol. 4(4): 495–504.
[10] Herrlinger U et al. (2019) Lancet. Feb; 16; 393 (10172): 678–688.
[11] Weller J et al. (2019) Brainstorm. Feb; 1: 2. SNO Abstract QoLP-20.
Leipzig, den 12.05.2019
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Patient representatives call for a controlled study
Treatment option evaluation G-BA
Advantages for patients need to be central concern
Health care in Germany is administered jointly by political and other bodies, and is subject to the Federal Joint Committee (G-BA), the highest decision-making body of the joint self-government of physicians, dentists, hospitals and health insurance funds in Germany. The commission issues directives and thus specifies which services in medical care are reimbursed by the statutory health insurance funds (Gesetzliche Krankenversicherung).
The evaluation subcommittee of the G-BA announced on 25 July 2018 its intention of evaluating the therapeutic use of “tumor treating fields” as a supplementary component to standard therapies in first-line treatment of Glioblastoma. Such an announcement requires the agency to consult professionals, whether individual researchers, associations or patient representatives, and invites these to present their point of view.
The Deutsche Hirntumorhilfe (DHH or German Brain Tumor Association) is pleased to submit its input as outlined below. The DHH is a nationwide organization, independently funded and managed for public benefit, which has the twin aims of improving patient care and of supporting research in neurooncology. The DHH is in contact with over 4000 brain-tumor patients and their family members each year. It offers a central information service and a number of public events throughout the year.
Patient representatives call for a controlled study on the use of tumor-treating field (TTF) devices in Glioblastoma
Experts in medical associations have questions that they say remain unanswered on the application of TTF alternating-current devices in the treatment of brain-tumor patients. The Deutsche Hirntumorhilfe advocates an independently funded clinical trial to clarify some of the points raised. The TTF device includes four transducer arrays, each consisting of nine insulated electrodes which are applied to the patient’s scalp to deliver low-intensity, intermediate-frequency (200 kHz) alternating electric fields. The device is known as Optune and is marketed by the company Novocure.
Since 2005 a standard protocol for first-line treatment of glioblastoma (GBM) has become established, consisting of surgical resection, followed by concurrent radiation/chemotherapy and six subsequent cycles of chemotherapy. Most recently, additional treatments have been experimentally added in an attempt to improve outcomes. One of these trials is the application of TTF.
One trial (EF-11) focusing on 120 patients with a recurrent GBM showed no benefit for the users. [1] A subsequent phase-III clinical trial (EF-14) looked at newly diagnosed GBM patients and applied the TTFs in addition to the standard therapy outlined above. Median overall survival times under this regime were 20.9 months, versus 16 months with Temozolomide alone. [2]
Doubts raised over reported outcomes in EF-14 study
Whether the TTFs actually produced the effects noted, and to what extent, remains unclear, as the specialist associations point out. These include the Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC), Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) and Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR). They point out that the TTF-treated patients in the study – unlike those in the control group – received frequent specialist support from Novocure’s staff during their treatment. Such regular, qualified support is known in itself to lead to improvements in quality of life and indeed in overall survival. [3-7] Thus, the TTF device might not be solely responsible for the improvements seen; appropriate therapeutic, care-oriented, psychological and social support might have achieved comparable outcomes without the additional burden of the electronic equipment. Since the control group did not receive a TTF device, the study in any case falls short of the standards required for blinding of the experiment. A new study should be designed to include sham interventions to eliminate these potential causes of bias.
Controlled, independent study called for
While the published results of the EF-14 trial do show an improvement in overall survival, TTF treatment comes with significant compromises: a requirement that the head be shaved regularly, 18-hour application per day, an unmistakable sign for observers that the wearer has a head illness, the expectation of warmth and other electrical side-effects, not to mention the frequent support-personnel visits. In view of these and other concerns, the learned societies have demanded that an independent controlled study be initiated. The Deutsche Hirntumorhilfe supports this demand, since it feels unable to recommend the approach to its members or the public without meaningful research results to hand.
From the patient’s point of view, extending life at all costs is not the aim of treatment; quality of life is also a major consideration. Brain tumor patients should be able to achieve an acceptable quality of life over the final months and years. A current research project shows the majority of patients with advanced tumors rate their autonomy and quality of life as more important than length of life and progression-free survival. [8] Thus, while overall survival should indeed be an aim of treatment, prolonged acceptable quality of life, with limited neurocognitive deficits and no neurological limitations, is of equal importance to patients.
Limitations more significant than supposed
Patients undergoing TTF treatment may experience burdens that have not yet been assessed, and these should be explored in any evaluation of the method and equipment. The patient’s neurological status and quality of life should be improved under a new therapeutic approach. No data have yet been published to indicate any improvement in quality of life from the TTF helmet: the impacts are fundamentally palliative in nature.
To date, there is no published evidence that the TTF worsens quality of life. [9] However, within the scope of the DHH’s information service, some patients reported significant stress from the application of the TTF device. So, the charity has examined patient reports relating to TTF use in its 2018 records, with specific reference to quality-of-life impacts and treatment side effects. Patients were asked which of these effects they rated most significant and what might have motivated them to discontinue such treatment prematurely.
Fifty-two such GBM patients were questioned. Of these, 38% refused TTF use when it was first suggested. Of those who did use it, two thirds reported skin irritation and rashes at the stick-on contact points. One third reported pain in back or neck. All patients experienced one or more severe quality-of-life limitations in their daily life in the course of the treatment. These could be generalized restrictions (see below), constant need for assistance, persistent reminders of one’s illness, stigmatization through the appearance of the TTF helmet and the visibility of a brain/head complaint, electric shocks, vibrations, disagreeable oscillations and a perception that those around them were worried by electronic radiation.
The generalized restrictions reported by users related to the changing of adhesive contacts, restrictions on personal mobility, persistent irritation related to the wearing of the helmet or its wires, unpleasant levels of heat generation/sweating, limitations in work or hobby, as well as alarm and ventilator noise. Less frequent mention was made of weight gain through decreased physical activity levels, skin rashes, or the perception that the wiring needed for the helmet was in fact an indicator that the patient represented a security risk (eg at the airport, the Christmas market or on a museum visit).
Twenty-eight percent of the users reported that their TTF use had been abandoned prematurely. The most frequent reasons given were the intolerable side effects or restrictions imposed on daily life and its quality. Nor did the patients welcome the persistent reminder of their illness. Some reported that the doctor responsible for their treatment had little faith in the efficacy of the treatment.
In summary, patients’ responses to the application of the TTF device were wide ranging, and their assessment of the equipment’s side effects was also highly diverse. Nevertheless, for a majority of them, the limitations on their daily life were significant and were experienced as a major loss of quality of life. Those who used the TTF device did so while accepting these persistent limitations and losses. Helmet use brought on reductions in quality of life that tended to last throughout the therapy process, rather than the one-off discomforts that tumor patients generally suffer from treatments.
TTF helmets: who needs them?
The recently published results of the NOA-09 research study [10] on first-line treatment for GBM patients provide a useful point of reference to evaluate the EF-14 results with the TTF helmet. The NOA-09 research showed a significant improvement in overall survival from replacing the standard post-operative chemotherapy treatment with a combination of Lomustine and Temozolomide, from 31.4 months to 48.1 months, for patients with MGMT-promoter methylation. This improvement was largely not associated with a worsening of side effects. [11] In consequence, at least for this subgroup of patients, a new basis of comparison should be used. Does the helmet offer any advantages for such people? Its claimed benefits and known disadvantages for the patient’s daily life need to be offset, at least for the relevant group of MGMT-promoter-methylated patients, to produce a new cost-benefit comparison. Quality of life needs methodical scrutiny in a comparative study of this therapy protocol against the application of TTF helmets.
Belief in efficacy is not an argument
Patients diagnosed with GBM have few therapy options to date. Those who have faith in the claimed therapeutic benefits of the TTF helmet, and understand the likely implications for their quality of life during treatment, must accept the approach in the knowledge that no blind testing with a genuine control-group has taken place; the benefits must therefore count as unproven.
As a question of consumer protection, such a therapy approach implies a number of ethical questions. Faith alone is not enough. Patients need to know that the claimed benefits were observed in a single clinical trial with questionable scientific validity. If the medical profession is to live up to its own ethical standards, it should not allow the current unproven assertions of the TTF helmet marketing effort to go unchallenged.
Sources
[1] Stupp R, et al. Eur J Cancer. 2012 Sep ; 48(14) :2192-202 [sic]
[2] Stupp R, et al. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316
[3] Temel JS, et al. N Engl J Med. 2010 ; 363 :733-42
[4] Bakitas MA, et al. J Clin Oncol. 2015 ; 33 :1438-45
[5] Zimmermann C, et al. Lancet. 2014; 383:172-30 [sic]
[6] Higginson IJ, et al. Lancet Respir Med. 2014 ; 2 :979-87
[7] Dyar S, et al. J Palliat Med. 2012; 15:890-5
[8] Sullivan DR, et al. Lung Cancer. 2019 May ; 131 : 47-57
[9] Taphoorn MJB, et al. JAMA Oncol. 2018;4(4):495-504
[10] Herrlinger U, et al. Lancet 2019 Feb 16; 393 810172):678-688
[11] Weller J, et al. Brainstorm 2019 Feb; 1:2. SNO Abstract QoLP-20
Leipzig, 12.05.2019
Deutsche Hirntumorhilfe e.V.
German Brain Tumor Association
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