Thema: Studie mit Methadon bei Glioblastom (Labor)

Leipziger Studie: Methadon bei Krebstherapie von Hirntumoren unwirksam

Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Leipzig
Ein Opioid weckt Hoffnung: Methadon wurde nach einer wissenschaftlichen Veröffentlichung als möglicher Heilsbringer in der Krebstherapie gefeiert. Eine Petition forderte sogar den Bundestag dazu auf, die Wirkung von Methadon in der Krebsbehandlung in klinischen Studien weiter zu erforschen.

Wissenschaftler der Universitätsmedizin Leipzig haben nun Methadon zur Therapie von Hirntumoren in einer Laborstudie getestet und kommen zu einem ernüchternden Ergebnis. Dieses wurde aktuell im Fachmagazin „Cancer Chemotherapy and Pharmacology“ publiziert.

Die Studie ist eine Reaktion auf die öffentliche Debatte und den möglichen Effekt von Methadon in der Krebstherapie, insbesondere für die Behandlung unheilbarer Tumore des zentralen Nervensystems, sogenannte Glioblastome. Für die Untersuchung legten die Forscher primäre Zellkulturen aus Hirntumoren an, die sechs Patienten entfernt wurden. „Wir haben erstmals neben den Tumor-Zellkulturen auch Kulturen gesunder Zellen der Patienten angelegt, um die Wirkung von Methadon auf beide Zelltypen zu vergleichen“, sagt Prof. Dr. Frank Gaunitz, Studienleiter und Professor für Biochemie an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig sowie Leiter der Forschungslabore der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Leipzig.

Die Tumor-Zellkulturen wurden mit der Standardtherapie bei einem Glioblastom behandelt: Bestrahlung und Chemotherapie. Zusätzlich konfrontierten die Forscher die Zellen mit Methadon in unterschiedlichen Konzentrationen. So konnten sie beobachten, ob Methadon einen zusätzlichen Effekt hat und die Standardtherapie besser wirkt. „Unsere Resultate zeigen, dass die Standardbehandlung wirksam ist, aber durch Methadon kein Zugewinn erzielt wird. Es dürfte auch nichts nützen, wenn ein Patient nur Methadon nimmt. Das würde erst in Konzentrationen wirken, die für den Körper tödlich sind“, fasst Prof. Gaunitz zusammen. „Zudem konnten wir die Arbeiten von anderen Forschergruppen bestätigen, dass manche Tumorzellen bei niedrigen Methadon-Konzentrationen sogar schneller wachsen.“ Zugleich wurden die gesunden Zellen im Experiment mit unterschiedlichen Konzentrationen des Opioids konfrontiert. Dabei zeigte sich, dass auch sie bei den Dosen zerstört werden, bei denen auch Krebszellen absterben. Gaunitz rät Patienten von einer Selbstmedikation durch Methadon ab: Sollten Vorerkrankungen vorliegen, etwa eine geschädigte Leber, könne es schnell tödlich enden.

Pressemitteilung der Universität Leipzig

Veröffentlicht: 04.04.2019 15:00 Uhr





Prof. Dr. med. Kay Mursch
Neurochirurg
Zentralklinik Bad Berka

Hallo,
nach wie vor ist es ein "heißes" Thema und mir stellen sich diese Fragen...

1. Welches Methadon war in der Testung?
2. Wieso bei Bestrahlung getestet?

Lg mona

Gemeinsam Stark

Man hat in den Versuchen D,L-Methadon eingesetzt.
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00280-019-03816-3

Die Bestrahlung ist Bestandteil der Standardtherapie, daher hat man deren Einfluss auch untersucht.

Vor ein paar Wochen hat hier jemand mal alles, was so in der Presse verfügbar war über Methadon zusammengefasst. Ich habe mir das alles genau durchgelesen. Ein Scharlatan würde die gleichen Antworten geben. "Hilft.." "kann helfen..." und das bei jeder Krebsart. Das ist doch absurd. Ganz ohne wissenschaftliche Studien, alleine aufgrund angeblicher Ergebnisse im Labor, die zumindest auf HT bezogen nicht richtig sein können, sonst hätte man die reproduzieren können.

Und zu sagen: Es schadet nicht, aber es könnte ja doch helfen, also nehme ich das. Das ist bei Methadon m.E. sehr gefährlich. Denn dieses Medikament ist eben nicht so harmlos, wie man den Patienten gerne suggerieren möchte. Außerdem scheinen auch hier die Ergebnisse nicht nur einer Forschergruppe in eine andere Richtung zu deuten, weil es scheinbar auch negative Auswirkungen auf den Tumor haben kann.

@Aziraphale, die Ergebnisse wurden sehr Wohl reproduziert . . . von den Universitäten Tübingen, Freiburg und Calgary und zwar an weiteren außer den getesteten 12 Tumorentitäten die Frau Dr. Friesen untersucht hat. Frau Dr. Friesen sagt auch nicht, dass es bei allen Tumorentitäten hilft, sondern nur, dass es bei allen bisher Getesteten die gleichen Ergebnisse gebracht hat.

Wie gefährlich Methadon ist, das muss der Arzt der es verschreibt verantworten. Sicher es ist kein harmloses Medikament mit dem man einfach nach belieben hantieren kann, aber eben bei richtiger Anwendung auch nicht so gefährlich wie überall geschrieben wird, daher es gehört in die Hand von erfahrenen Ärzten, diese sollten dann wissen wie man damit umgeht.

Dass es Ergebnisse von Forschergruppen gibt die in die in eine andere Richtung deuten sieht man ja an der oben genannten "Leipziger Studie". Diese habe ich mir mal etwas erklären lassen . . . Dazu suche ich noch etwas raus und poste es dann hier . . .

@Hallo...

Nein und da ist schon mal der erste Fehler. Bei einem individuellen Heilversuch verantwortet der Arzt überhaupt nichts. Und trotzdem gibt es viele, die kein Methadon verschreiben.

Ein Auszug aus der "Presseschau":

Anna: Sehr geehrte Frau Dr. Friesen, bei meinem Vater wurde vor anderthalb Wochen ein Bronchialkarzinom sowie eine Metastase im Gehirn diagnostiziert. Am Montag soll die Chemotherapie starten. Beim Aufklärungsgespräch habe ich angesprochen, ob die Möglichkeit besteht die Chemotherapie unterstützend mit Methadon zu behandeln. Dieses wurde vom Onkologen mit dem Hinweis auf das Betäubungsmittelgesetz abgelehnt. Mein Vater hat bislang erträgliche Schmerzen. Die Erkrankung wurde bei einer Vorsorgeuntersuchung festgestellt, dennoch ist sie weit fortgeschritten. Klassifizierung T4 L2 M1. Gibt es wirklich keine Möglichkeit Methadon unterstützend einzusetzen so lange mein Vater "schmerzfrei" ist?

Dr. Claudia Friesen: Ihr Vater hat Tumor bedingte Schmerzen, da kann Methadon als Schmerzmittel eingesetzt werden. Bitte eine Email an mich.

Eule: Meinem Mann wurde im April ein Sigmakarzinom entfernt. Da ein Lymphknoten betroffen war bekommt er jetzt eine adjuvante Chemotherapie. Kann Methadon ihm zusätzlich helfen?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Gerade bei adjuvanten Chemotherapien hat sich Methadon besonders bewährt.

Werner Siegl: Meine Mutter hat ein Stadium 4 Hodgkin Lymphom mit Metastasen in den Knochen. Am Montag beginnt bei ihr der 2te Chemoblock. Bekommt man Methadon auch in Österreich?

Dr. Claudia Friesen: Man bekommt es auch in Österreich, wenn es nicht klappt, bitte eine Email an mich, mit dem Betreff Stern TV

macguitar: Ist die Behandlung eines Glioblastoms (anaplastisches Astrozytom WHO III) auch bei einem 8-jährigen Kind möglich? Kann mir mein behandelnder Arzt bei der Uniklinik Würzburg das Medikament verschreiben?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Prinzipiell ist Methadon bei Kindern genauso wirksam wie bei Erwachsenen, wird nur häufig besser vertragen.

Yvonne Henschel: Würde Methadon auch bei Leukämie also Blutkrebs "helfen" ?

Dr. Claudia Friesen: Ja. Ich habe das 2008 und 2013 publiziert.

B.H.: Kann Methadon in der Palliativmedizin und bei schlechtem Allgemeinzustand zur Schmerzreduzierung verwendet werden?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Methadon ist ein ideales Medikament in der Palliativmedizin. Da es bereits im Mund wirksam wird und daher auch bei Schluckstörungen, die in der Endphase die Regel sind, verwendet werden kann.

Mirko: Wie bekomme ich Methadon? Muss am 17.06. mit meiner 3. Chemo beginnen.

Dr. Claudia Friesen: Ich würde zuerst den Hausarzt fragen und den Onkologen, ansonsten senden Sie mir eine Email.

inane: Verbessert Methadon auch die Wirkung der Chemo bei einem Befall des Bauchfells welches generell schlecht durchblutet ist?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Methadon ist beim Bauchfellbefall besonders wirksam.

Connal: Nach wie länger Anwendung zur Chemo konnten bereits positive Veränderungen erkannt werden?

Dr. Claudia Friesen: Es ist ganz unterschiedlich, es hängt vom Tumor ab.

Massimo: Was für Möglichkeiten habe ich, wenn die Ärzte sich stur stellen mich mit Methadon zu behandeln?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Sie haben die freie Arztwahl, das heißt Sie müssen sich jemanden suchen, der das mit Ihnen durchführt.

Laura: Bei welchen Arten von Krebs kann das Medikament nicht helfen?

Dr. Claudia Friesen: Bisher haben wir noch keinen Krebs gefunden, der nicht von Methadon profitiert. Bei allen Krebsarten, die wir untersucht haben hat es geholfen. Wir haben die gängisten untersucht.

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Es ist nicht bekannt welche Krebsarten nicht reagieren, angesichts der geringen Nebenwirkungen der Methadontherapie und der häufig aussichtslosen Situation, lohnt der Therapieversuch.

Juan: Wie viel Geld ist notwendig für die Klinischen Studien? Muss man Methadon immer noch nehmen. nachdem die Tumorzellen verschwunden sind?

Dr. Claudia Friesen: I,2 Millionen €. Methadon sollte auch weiterhin genommen werden, wenn alle Tumorzellen verschwunden sind, da Methadon alleine die Teilung der Zelle hemmen kann.

Antonio Welche wirklich nennenswerte Nebenwirkungen gibt es bei der Methadoneinnahme? Stimmt die immense Gewichtszunahme als Nebenwirkung und was kann man dagegen halten?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Nebenwirkungen von Methadon sind: Abhängigkeit, am Anfang Übelkeit, Schwindel und Benommenheit und dauerhaft Verstopfung. Gewichtszunahme eventuell dadurch, dass die Krankheit zurückgeht.

Oliver: Gibt es in Österreich Ärzte, die Methadon einsetzen?

Dr. Claudia Friesen Ja es gibt in Österreich Ärzte die es verschreiben.

Sylvia kalff: 79 jährige Patienten mit cervix karzinom mit Metastasen in Lunge und Bauchraum soll nun Mono Chemotherapie mit karboplatin alle 4 Wochen bekommen. Welche Dosierung Methadon würden sie empfehlen? Ist die Kombination zu empfehlen/ bereits getestet worden?

Dr. Claudia Friesen: Carboplatin kann sehr gut durch Methadon in seiner Wirkung verstärkt werden. Die Dosierung sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Annegret: Kann man von Methadon süchtig werden? Kann es auch als einfaches Schmerzmittel vom Arzt verschrieben werden?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Sie werden von Methadon schon nach kurzer Zeit abhängig, das heißt Sie bekommen beim abrupten Absetzen Entzugserscheinungen, süchtig werden Sie nur von Substanzen, die einen Kick verursachen, genau deswegen, weil es Kicks blockiert, wird es in der Drogenentzugsbehandlung eingesetzt.

Eika1987: Wirkt das Metadon auch beim Plasmazytom?

Dr. Claudia Friesen: Ja. Es kann auch hier wirken.

Sternii: Hilft Methadon bei Krebs nur wenn man eine Chemo-Therapie macht oder kann man Methadon auch nehmen als Vorbeugung gegen ein Rezidiv - es geht um ein Krebs im Frühstadium

Dr. Claudia Friesen: Man sollte immer zum Methadon eine Chemo machen. Da die alleinige Wirkung von Methadon von der Opioidrezeptordichte abhängt.

Kesei: Kann Methadon auch helfen, wenn ein 2. Rezidiv entstanden ist trotz Temodaltherapie bei Glioblastom?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Methadon kann die verlorene Wirkung von Temodal wieder herstellen, vor allen Dingen unter metronomischer, das heißt täglicher Einnahme geringer Dosen.

Marta: Eine Freundin von mir ist an Krebs erkrankt! Anfang des Jahres hat sie die Diagnose bekommen. Magenkrebs! Sie macht zur Zeit die 2. Chemo! Untersuchungen haben jetzt ergeben, dass der Krebs weiter gestreut ist. Mittlerweile auch auf die Lunge. Sie hat dadurch starken Husten. Da der Krebs gestreut hat, kann sie auch nicht operiert werden. Meinen sie, dass sie die Chemos in Verbindung mit Methadon testen sollte?

Dr. Claudia Friesen: Es gibt Patienten mit Magen CA, die heute in Komplettremission sind.

Angélique: Kann Methadon vorbeugend auch eingenommen werden? Ich habe das Gleiche gehört von der Wirkung von Cannabis-Öl. Hat Cannabis-Öl die gleiche Wirkung wie Methadon?

Dr. Claudia Friesen: Dafür fehlt der wissenschaftliche Beweis. Wir wissen aber, dass bei Drogensubstituierten, die im Methadonprogramm sind, so gut wie keine Tumore auftreten und auch nicht an Tumoren versterben.

R.Lang: Ich habe Neoplasie in der Leber mit einer Größe von ca 14 mm. Leider lebe ich in Spanien und habe versucht das Thema mit dem Methadon bei meinen Ärzten anzusprechen, ohne Erfolg! Ich habe eine Nieren OP seit 1 Jahr hinter mir, die erfolgreich war. Ich komme über den Hausarzt meines Sohnes, der bei Stuttgart lebt, an Methadon ran. Das Problem ist, dass ich nicht weiß, in welcher Menge ich Methadon ein nehmen müsste.

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Zu Dosierung, Nebenwirkungen und Risiken finden Sie einen Beitrag auf unserer Homepage.

Vici: Kann Methadon auch bei Nicht-Krebspatienten verschrieben werden, z.B. bei einem chronischen Schmerzsyndrom nach einer Fraktur ?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Auch bei nicht unter Krebsschmerzen leidenden Patienten kann Methadon häufig besser helfen als andere Opioide. Vor allen Dingen bei Nervenschmerzen.

Jenny Meyermann: Mein Bruder hat Knochenmarkkrebs. Hilft Methadon auch gegen diesen Krebs?

Dr. Claudia Friesen: Ja es hilft auch bei Knochenmarkrebs.

Baba23: Hilft es auch gegen Leber-Krebs oder hab ich eine Chance, etwas länger damit zu leben?

Dr. Claudia Friesen: Ja. Beides. Es wurde auch wissenschaftlich untersucht.

Thorsten Wenn ich Methadon bekomme, darf ich dann noch Auto fahren?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Nach 14 Tagen einer gleichbleibenden Dosis, egal welchen Opiates oder Opioides, sind Sie wieder fahrtüchtig.

Edgar Schneider: Meine Frau hat ein Ovarialkarzinom und schon die 3. Chemo. Zuletzt mit carboplatin . Ich hoffe, das Mittel hilft nochmals. Wäre hier eine Ergänzung mit Methadon möglich und sinnvoll?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Selbst Chemotherapien die ihre Wirkung bereits verloren haben, können durch Methadon wieder wirksam werden.

Stefan90: Hallo. Kann Methadon nach erfolgter sechsfacher Chemotherapie plus Stammzelltransplantiert noch helfen? Mein Vater hatte AML und hat nun starke Schmerzen und Lustlosigkeit.

Dr. Claudia Friesen: Da Methadon ein gutes Schmerzmittel ist, würde ich Methadon schon deswegen einnehmen. Es gibt auch Berichte, dass Patienten auch in weit fortgeschrittenen Stadien profitieren können.

Britta Hüneke: Meine Mutter ist 2007 an der chronisch myeloischen Leukämie erkrankt und nimmt seither glivec 400. Ostern 2017 wurde ein 3facher Bandscheibenvorfall sowie eine Spinalkanalstenose und ein eingeklemmter Ischias diagnostiziert. Medikation seitdem: Morphium, targin, capros, Ibuprofen 800, tramadol retardkapseln, PRt-Spritzen sowie mehrfach Spritzen unterm Monitor. Die Schmerzen bestehen nach wie vor: Brennen am Unterschenkel, Verhärtungen im Gesäß. Der Fußheber ist immer noch nicht wieder in Takt, trotz Faszientherapie und Akupunktur. Wäre Methadon auch eine Möglichkeit für sie zur Schmerzlinderung?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Alle durch Nervenschädigung ausgelöste Schmerzen reagieren besonders gut auf die Behandlung mit Methadon.

Holischeck: Ich bin 27 Jahre und habe fortgeschrittenen Darmkrebs. Ich nehme jetzt seit ca. 6 Wochen Methadon und fühle mich auch schon besser , ich werde die Hoffnung nicht aufgeben . Da bei mir keine Chemo mehr anschlägt , nehme ich Methadon.

Dr. Claudia Friesen: Ich würde mich freuen, wenn Sie mir eine Email schreiben würden.

Claudia Meyer: Ich habe Brustkrebs(G1) und bekomme morgen die 2.Chemo. Der Tumor und 3 befallene Wächterknoten wurden operativ entfernt, 10 weitere Lymphknoten, die nicht befallen waren, in einer 2 OP. Würde für mich Methadon in Frage kommen, obwohl ich keine erkennbaren Metastasen habe?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Solange keine Tumore nachweisbar sind, vor allen Dingen auch nicht im so genannten PET-Scan, sollte eine Methadontherapie nicht erwogen werden.

Heike: Kann es auch bei einem Sarkom helfen?

Dr. Claudia Friesen: Ja. Ich stehe mit einigen Patienten in Kontakt, die nach Zugabe von Methadon zu ihrer Krebstherapie heute in Komplettremission sind.

Maria: Ich bin an Brustkrebs erkrankt und bekomme keine Chemotherapie. Ich werde mit Strahlen-Therapie und Antihormontherapie behandelt. Wirkt Methadon nur bei einer Chemotherapie gegen Krebs oder hat es auch bei anderen Therapien eine unterstützende Wirkung?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Methadon wirkt über seinen Mechanismus der Blockierung von Entgiftungspumpen der Tumorzelle, auch bei Bestrahlung, da diese zu giftigen Stoffwechselprodukten in der Zelle führt.

Lila blassblau: Ist es eine Frage dessen, wie weit eine Krebserkrankung bereits fortgeschritten ist, ob diese evtl. sogar Heilung erreicht, wenn man früh genug mit dem Methadon beginnt?

Dr. Claudia Friesen: Ob es Heilung erreichen kann und ob es besser ist, früh zu beginnen,, dafür benötigen wir die klinischen Studien.

Lydia Fenske-van der Meulen: Cannabis soll doch die gleiche Wirkung haben wie das Methadon in Bezug auf die Chemotherapie? Nur ohne Nebenwirkungen?

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Kein wirksames Medikament ist ohne Nebenwirkungen. Cannabis wirkt zum Teil über die gleichen Signalwege wie Methadon, nur deutlich schwächer.

Lara: Wie muss das Rezept von Methadon richtig ausgestellt werden ? Wird es auf einem normalen Rezept aufgeschrieben oder auch auf einem BTM-Rezept wie das Morphin ?

Dr. Claudia Friesen: Es wird auf einem BTM ausgestellt.

TMR79: Wirkt das Methadon auch bei Blutkrebs?

Dr. Claudia Friesen: Ja auch bei Blutkrebs kann es wirken. wissenschaftliche Publikationen liegen vor.

Jenny: Darmkrebs gestreut in Lunge Leber, kompletter Bauchraum. Unheilbar. Ärzte sagen, wenn überhaupt Zeit Gewinnen durch Chemo. Haben wir eine größere Chance mit Methadon? Der Hausarzt weigert sich momentan.

Dr. Claudia Friesen: Hierzu gibt es präklinische Daten, die zeigen, dass auch Darmkrebszellen von Methadon profitieren.

Lennie Warum stellen sich die Ärzte stur, wenn man sie gezielt darauf anspricht ? Keiner hört zu oder es interessiert einfach nicht.

Dr. Hans-Jörg Hilscher: Das liegt an der Angst der Kollegen vor dem Unbekannten, was als bedrohlich in der Fachliteratur beschrieben wird, es aber nicht ist.
(SternTV, 21.7.17)----

Ein Medikament, das für alles helfen soll? Mein Gott das ist doch grober Unfug. Nachdem ich diese Frage- und Antwortrunde gelesen hatte, habe ich mich gefragt, was das bitte soll? Auf alle Fragen gab es ein "JA hilft" oder "JA kann helfen". Das ist unmöglich.

Ich hoffe, dass ich das jetzt alles richtig verstanden habe, deshalb noch einmal im Klartext:

Studien aus Ulm, Tübingen, Freiburg, München und Calgary, die in vitro anzeigten, dass D,L-Methadon eine positive Wirkung als Wirkverstärker einer Chemo-/Strahlentherapie haben kann, werden abgelehnt, weil das ja nur in vitro sind.

Eine Studie aus Leipzig, die bei einer Standardabweichung von */- 25 % in vitro anzeigt, dass es keine Wirkung gibt, gilt als absolut aussagekräftig?

Wenn man sich die Daten zur Bestrahlung und auch zu Temozolomid allein anschaut, wo nur 15 % der Glioblastomzellen sterben, dürfte die Strahlung und auch Temozolomid eigentlich gar nicht eingesetzt werden, da die Glioblastome kaum sterben.
Das sieht man an den Balken, wo kein Methadon gegeben wurde. Die haben sich damit ein Eigentor geschossen und sollten nach der Publiaktion die Leitlinien ändern.

Man sollte nicht willkürlich Studien herauspicken, die mit dem vereinbar sind, was man ohnehin glauben möchte.

Mittlerweile gibt es mehrere in-vitro Untersuchungen zum Einsatz von D,L- oder L-Methadon an Krebszelllinien. Soweit ich das überblicken kann, konnte in etwa bei der Hälfte der Studien kein (zusätzlicher) Effekt durch Methadon beobachtet werden. Möglicherweise hängt es stark davon ab, wie man die Versuche im Labor durchführt, darüber ist auch schon viel diskutiert worden. Aber wenn man sich die bisher vorliegenden Daten insgesamt anschaut, gibt es eben keinen starken Hinweis, dass Methadon wirklich einen großen Unterschied bewirken kann.

Verwunderlich finde ich in dem Zusammenhang auch, dass man außerhalb von Deutschland und Österreich kaum etwas über den Einsatz von Methadon in der Krebstherapie hört. Und hierzulande liest man zu dem Thema eigentlich auch immer wieder dieselben Namen.

Niemand bestreitet, dass die Wirkung von Bestrahlung und Temozolomid beim Glioblastom meistens unzureichend ist. Es hilft aber auch nicht, den zusätzlichen Einsatz von Methadon zu pushen und sich dabei auf Daten zu stützen, die sich auf die Kombination von Doxorubicin und Methadon beziehen. Denn dieses Medikament wird in der Therapie dieser Tumoren nicht eingesetzt.

So sehr man sich auch offensichtlich dagegen wehren will... um Klarheit zu schaffen müssen einfach Studien am Menschen her. Beim Hirntumor würde es wahrscheinlich nur Tage dauern bis alle benötigten Teilnehmer rekrutiert wären. Laborversuche bringen doch nicht die Aussagekraft, die eine echte Studie an vielen Menschen bringt. Manchmal kommt es mir so vor, als wolle man bewusst durch kleinere Laborversuche aufzeigen wie unwirksam Methadon doch sei. Das letzte Wort ist noch nicht gesprochen und sollte in den Studien rauskommen, dass es eben doch nicht hilft, dann ist es so und wir wissen es genauer!

Lg Fabi

@Aziraphale: Du schreibst: "Nein und da ist schon mal der erste Fehler. Bei einem individuellen Heilversuch verantwortet der Arzt überhaupt nichts."

Das war meinerseits eine unglückliche Formulierung: Ich meinte damit, dass er sehr Verantwortungsvoll mit seinen BTM Rezepten umgeht . . . und doch sind es sehr viele . . .

@Majak: Stimmt, man sollte nicht willkürlich Studien herauspicken . . . gilt auch für dich . . . offensichtlich hatte nicht nur Professor Wick mit seiner Kleinstudie einen Fehler gemacht als er indirekt Frau Dr. Friesens Ergebnisse bestätigt hat. Er hatte Zellen ohne Rezeptoren genommen und er hat L-Polamidon genommen. Beides hat nicht funktioniert, genau wie Dr. Friesen es mit ihren Studien vorausgesagt hat. Bei dieser Studie aus Leipzig wurden offensichtlich auch einige Fehler begangen.
Oh vorher noch eins, "Was hat eigentlich ein Hinweis im Supplement auf eine Petition zu suchen?"

Arzneimittel und Therapie
„Leipziger Studie stützt Methadon-Hypothese!“
Kritische Betrachtungen und Statements zu dem neuen Zellkulturversuch

Die Methadon-Forscherin Dr. Claudia Friesen und der Palliativmediziner Dr. Hans-Jörg Hilscher haben sich die Zellkultur-Studie von Oppermann und Gaunitz et al. (siehe Irritationen um Methadon, DAZ 2019, Nr. 15, S. 38) näher angeschaut. Mit überraschendem Ergebnis.

Warum Opioide wie Methadon nicht organotoxisch sind. Es ist durch viele klinische Studien belegt, dass gesunde Körperzellen durch die Anwesenheit von Opioiden in ihrer Vitalität nicht eingeschränkt sind, man spricht von nicht vorhandener Organotoxizität dieser Substanzklasse, speziell gilt dies für Methadon [1 – 4].

In der Arbeit von Oppermann et al. wurden Fibroblasten als sogenannte gesunde Kontrolle den malignen Glioblastomzellen gegenübergestellt, anstatt die vergleichbaren Neurone als gesunde Kontrollen heranzuziehen. Die Autoren selbst bemängeln in ihrer Studie, dass Fibroblasten noch proliferieren können und daher nicht die Auswirkungen von Methadon auf nicht proliferierende Neurone oder Gliazellen widerspiegeln. Aufgrund der Ergebnisse mit Fibroblasten wird darauf geschlossen, dass Methadon für gesundes Gewebe toxisch ist! Im Artikel steht außerdem dazu, dass diese erforderlichen zerebralen Konzentrationen von Methadon für den Körper tödlich seien. Die Letalität von Methadon (wie übrigens die aller Opioide) liegt aber nicht an deren Organotoxizität, sondern an der durch sie ausge­lösten CO2-Toleranz mit konsekutivem Atemstillstand. Natürlicher Gegenspieler der CO2-Toleranz sind Schmerz und Gewöhnung an die Substanz [5]. Leberschädigungen führen übrigens nicht, wie in der Pressemitteilung des Uniklinikums Leipzig behauptet, zu einer Erhöhung der Toxizität von Methadon [5].

Warum bei Versuchen mit Methadon der Gewebespiegel entscheidend ist.

Interessant sind die Ergebnisse der Oppermann-et-al.-Arbeit aber aus einem sehr viel wesentlicheren Aspekt. Sie haben nachgewiesen, dass egal unter welcher Therapieform – Bestrahlung, Temozolomid (TMZ) oder der Kombination – keine wesentlichen Therapieeffekte bei den verwendeten Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung auftreten und erst beim Erreichen der Dosierung von 1 µM Methadon ein Zelltod auftrat. Das bedeutet, dass die Standardtherapie TMZ und Bestrahlung erst unter Methadon überhaupt einen deutlichen Effekt bei der Zerstörung der Glioblastomzellen erreichen kann. Diese Konzentration und weit höhere Konzentrationen werden in den Geweben von Gehirnen erreicht, weil Methadon dort angereichert wird [6]. Bei 10 µM Methadon ­sehen die Autoren sogar einen signifikanten Effekt. Anders als in der Wick-Studie (einem Zellkulturversuch zu dieser Fragestellung mit negativem Ausgang, s. DAZ 2018, Nr. 11, S. 34) beschrieben, belegt diese Untersuchung das Vorhandensein von μ-Opioid-­Rezeptoren bei Glioblastompatientenzellen [7].

Dr. Claudia Friesen, Ulm

Der Gewebespiegel, nicht der Plasmaspiegel ist für die Methadon-Wirkung entscheidend. In einer Zellkultur muss man sich bei den verwendeten Konzentrationen von Methadon nach den erreichbaren Gewebespiegeln richten [6] und nicht nach dem Plasmaspiegel, der für die Wirkung von Methadon im Gewebe nicht repräsentativ ist. Für jedes Gewebe gibt es einen charakteristischen Faktor, mit dem man den Plasmaspiegel multiplizieren muss. Beim Hirngewebe ist es der Faktor 4,6. Bei der Lunge ist es der Faktor 156 [6].

Das bedeutet für die Untersuchungen von Glioblastomzellen in vitro in Kultur Folgendes: Der toxische Plasmaspiegel liegt für Methadon bei > 1,2 µg/ml, dieser mit dem Faktor 4,6 multipliziert ergibt die erreichbare Hirngewebe­konzentration von 5,5 µg/ml (16 µM), d. h. dass 10 µM Methadon

einer Konzentration von 3,4 µg/ml entspricht. Diese Konzentration kann durchaus im Hirngewebe erreicht werden. Unter Verwendung der Ge­webekonzentration war Methadon im Vergleich zur Standardtherapie das Medikament, das in dieser In-vitro-Untersuchung als einziges einen signifikanten Zelltod auslösen und zudem die Therapien verstärken konnte.

Warum die Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung nicht auf Therapien ansprechen. Das Ansprechen von TMZ hängt von der Aktivität der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ab. MGMT ist ein Protein innerhalb des Zellkerns, das an der Reparatur alkylierter DNA beteiligt ist [8]. Der aktive Metabolit von TMZ, das aus MCIT gebildete Methylhydrazin, methyliert Basen der DNA der Glioblastomzellen und löst so den Zelltod aus. Dieser Defekt wird durch die MGMT durch die Übertragung der Methylgruppe auf sich selbst rückgängig gemacht. Je aktiver die MGMT, um so schlechter das Ansprechen auf TMZ [8, 9]. Nur bei einem unmethylierten MGMT- Promotor wird MGMT exprimiert; eine Methylierung des Promotors blockiert die Expression der MGMT [8, 9]. Die schlechte Ansprechrate von TMZ bei Patienten ohne MGMT-Promotor-Methylierung, die der Abbildung 2 des Leipziger Zellkulturversuchs zu entnehmen ist, kann man sich aufgrund der fehlenden Methylierung und damit der verstärkten Reparatureigenschaft der MGMT erklären [8]. Nicht erklärbar dagegen ist die schlechte Ansprechrate auf die Bestrahlung bei Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung (Abb. 2; 0 µM), da die Strahlentherapie sogar die Standardtherapie bei Tumoren ohne MGMT-Promotor-Methylierung oder unbekanntem MGMT-Status ist. Die Strahlenwirkung ist unabhängig vom MGMT-Promotor-Methylierungs-status, weil die Bestrahlung Doppelstrangbrüche induziert [10], die von der MGMT nicht repariert werden ­können [8]. Unerklärbar ist auch, warum die Bestrahlung erst drei Tage nach der Behandlung mit Methadon bzw. TMZ bei den Glioblastomzellen durchgeführt wurde. Die Bestrahlung wie auch die Methadon-Behandlung müssen zeitgleich erfolgen, um eine Wirkverstärkung zu erzielen. Auch die Werte innerhalb der Grafik sind damit nicht vergleichbar, da bei TMZ, Methadon und Bestrahlung verschiedene Behandlungszeiten vorlagen.

Desweiteren wurde nach der Bestrahlung das Kulturmedium erneuert. Das bedeutet, dass TMZ und Methadon erneut zugesetzt und die Zellen erneut behandelt worden sein müssten. Bei Methadon würde die erneute Behandlung keinen Effekt bringen, da alle Opioidrezeptoren von der ersten Behandlung schon belegt sind und Methadon schon gewirkt hat. Für TMZ wäre es dann aber eine zusätzliche zweite Behandlung. Sind aber TMZ und Methadon nicht zugesetzt worden, würden beide Substanzen ab der Bestrahlung zum Zeitpunkt 72 h fehlen.

Dr. med. Hans-Jörg Hilscher, Iserlohn

Warum niedrige Methadon-Konzentrationen das Zellwachstum zu fördern scheinen. Die Autoren des Leipziger Zellkulturversuchs wundern sich, dass mehr Glioblastomzellen unter Methadon bei niedrigeren Konzentrationen überleben als in der Kontrolle der unbehandelten Zellen (Supplement der Studie: Abb. 4). Unbehandelte Zellen teilen sich in der Kultur. Ab einer bestimmten Dichte wird in diesen Zellen der spontane Zelltod (Spontanapoptose) ausgelöst. Methadon führt zu einer Hemmung der Zellteilung in Glioblastomzellen, dadurch tritt die Spontanapoptose aufgrund der geringeren Dichte der Zellen nicht auf. Da in der Publikation die unbehandelten Kontrollen immer als Bezugsgröße für den Wert von 100% lebendigen Zellen gewählt wurden, weiß man nicht, wie viele lebendige Zellen zum Zeitpunkt 144 h im Vergleich zum Zeitpunkt 0 h tatsächlich in den unbehandelten Zellen überhaupt noch vorhanden waren. Das können 90%, aber auch nur 10% lebendige Zellen als Referenzwert (100%) für die Kontrollen sein. Der tatsäch­liche Wert der noch lebendigen Zellen in der Kontrolle sollte deshalb in der Publikation angegeben werden.

Warum bei der Kombination mit Methadon der aktive Metabolit von Temozolomid vorliegen muss. TMZ wird bei physiologischem pH hydrolytisch gespalten, so dass der aktive Metabolit Monomethyltriazenylimid­azolcarboxamid (MTIC) entsteht. MTIC ist ebenfalls sehr instabil und zerfällt rasch in die Produkte 5(4)-Aminoimid­azol-4(5)-carboxamid (AIC) und Methylhydrazin. Methylhydrazin methyliert dann Basen der Zell-DNA [11].

TMZ weist eine In-vitro-Halbwertszeit von 1,9 Stunden in einem Phosphatpuffer bei 37°C und einem pH-Wert von 7,4 auf [11]. Bis deshalb ausreichend aktiver Metabolit vorliegt, werden 3,8 Stunden in Kultur benötigt. Da Methadon in Kultur sofort bindet und wirkt, muss der aktive Metabolit von TMZ schon von Anfang an zu 100% in der Kombinationsbehandlung vorhanden sein, um die komplette Wirkverstärkung von TMZ durch Methadon zu erhalten. Denn bis der aktive Metabolit vorliegt, hat Methadon längst gebunden und gewirkt. Bei alleiniger TMZ-Behandlung ist es egal, ob man wartet, bis der komplette aktive Metabolit nach Hydrolyse vorliegt, nicht aber in der Kombination mit Methadon. Deshalb muss für valide Ergebnisse der aktive Metabolit von TMZ schon zu Anfang der Behandlung mit Methadon vorliegen.

Sehr große Standardabweichungen und nicht korrelierende Daten. Erstaunlich sind die Standardabweichungen von 25% in Abbildung 2 der Originalpublikation. Dies zeigt wiederum, dass man verschiedene Effekte bei Patienten nicht in einer Abbildung zusammenfassen sollte, zudem sich Patient 4 auch sehr stark von dem Methylierungsstatus der anderen Patienten unterscheidet. Auch bei der Betrachtung der Ergebnisse der einzelnen Patienten in den Supplement-Abbildungen 2 und 3 sind die Standardabweichungen innerhalb der gleichen Werte sehr groß. Zudem variieren die Messwerte beider Tests zur Bestimmung der lebendigen Zellen bei gleicher Konzentration und gleichem Zeitwert.

Warum Zellkulturversuche mit Doxorubicin aussagekräftig sind. Die Autoren bemängeln unsere 2014 in Cell Cycle publizierten Ergebnisse mit Doxorubicin [12]. Doxorubicin sei keine geeignete Studiensubstanz, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinder und deshalb beim Glioblastom nicht angewendet werden kann. Diese Kritik ist nicht berechtigt. In der Zellkultur muss immer mit dem reinen Wirkstoff gearbeitet werden, um die Störgrößen aufgrund der Galenik zu vermeiden. Das Medikament Caelyx®, eine pegylierte liposomale Formulierung von Doxorubicin, kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wurde auch von Hau et al. in klinischen Studien bei Hirntumoren eingesetzt [13]. Darauf wurde schon in der Originalpublikation hingewiesen [12].
Fazit

Wenn man die zu erreichenden Ge­webespiegelkonzentrationen von Methadon mit einbezieht, die für die Wirkung von Methadon im Gewebe aus­sagekräftig sind, kann diese In-vitro-Studie die Hypothese bestätigen, dass Methadon Glioblastomzellen ohne MGMT-Promotor-Methylierung zerstören kann, gerade wenn die Standardtherapie mit Temozolomid und Bestrahlung fehlschlägt, aber auch zusätzlich die Standardtherapie verstärken kann. |

Literatur:

 [1] De Waal EJ et al. Effects of prolonged exposure to morphine and Methadone on in vivo Parameters of immune funktion in rats, Toxicology 1998,129,201-210

 [2] Nassonge M-C et al. In contrast to Cocaine, prenatal Exposure to methadone does not produce detectable alterations in the developing mouse brain, Developmental Brain Resaerch,1989,110,61-67

 [3] Tubaro E et al. Methadone versus morphine: Comparison of their effect on phagocytic functions, International Journal of Immunepharmacology 1987,9,79-88

 [4] Gomez-Lechon MJ et al. Hepatotoxity oft the Opioids Morphine, Heroin , Meperidine, and Methadone to Cultured Human Hepatocytes Molecular Toxicology, 1987:453-563,

 [5] Hilscher H-J, Methadon ein essentielles Medikament in der Palliativmedizin Connexi 7-2018

 [6] Davis MP, Glare PA, Hardy J, Columba Quigley Opioid in Cancer Pain 2009, Oxford University Press

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Dr. rer. nat. Dipl.-Chem. Claudia Friesen, Universität Ulm, Institut für Rechtsmedizin, Prittwitzstraße 6, 89075 Ulm

Dr. med. H.-J. Hilscher MAE, Hagenerstraße 113, 58642 Iserlohn

DAZ 2019, Nr. 15, S. 40, 11.04.2019

Quelle: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2019/daz-15-2019/leipziger-studie-stuetzt-methadon-hypothese?fb=

Hier die Übersetzung ins Deutsche der aktuellen in vitro Labor-Studie zu Methadon bei Plattenepithelkarzinomen und Glioblastomen:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31140754

Methadon erhöht die Wirksamkeit der photodynamischen Therapie mit 5-Aminolevulinsäure bei Plattenepithelkarzinomen und Glioblastomen in vitro
Obwohl vielversprechende klinische Ergebnisse erzielt wurden, muss die Wirksamkeit der photodynamischen Therapie mit 5-Aminolevulinsäure (ALA-PDT) bei Plattenepithelkarzinomen (SCC) und Glioblastomen noch verbessert werden. Das Analgetikum Methadon kann verschiedene Tumoren für eine Chemotherapie sensibilisieren. In dieser in-vitro-Studie wurde der Einfluss von Methadon auf die Wirksamkeit von ALA-PDT für SCC (FADU) und Glioblastom (A172) auf die Protoporphyrin IX (PpIX) -Fluoreszenz, Überlebensraten, Apoptose und Zellzyklusphase untersucht mit oder ohne die Anwesenheit von Methadon. Die Produktion von PpIX wurde durch Methadon in FADU-Zellen erhöht, während sie in A172-Zellen verringert wurde. Die Überlebensraten beider mit ALA-PDT behandelten Zelllinien waren durch die Kombination mit Methadon signifikant reduziert (p <0,05). Methadon erhöhte auch signifikant den Prozentsatz an apoptotischen Zellen und verbesserte die Wirkung von ALA-PDT auf den Zellzyklus-Phasenstopp in der G0 / G1-Phase (p <0,05). Diese Studie zeigt das Potenzial von Methadon, die zytotoxische Wirkung von ALA-PDT sowohl für SCC- als auch für Glioblastom-Zelllinien zu beeinflussen.