Verbesserung der Überlebenszeit durch Depatuxizumab Mafodotin?

SNO 2018: Depatuxizumab Mafodotin + Temozolomide Extends Overall Survival in EGFR-Amplified Recurrent Glioblastoma

November 16, 2018—New Orleans, Louisiana—Depatuxizumab mafodotin + temozolomide has been confirmed to extend overall survival in epidermal growth factor receptor (EGFR)-amplified recurrent glioblastoma.

Higher depatuxizumab mafodotin levels during course 1 were associated with improved overall survival, but high levels of EGFR amplification at first diagnosis were not.

This 2-year outcome of the randomized, phase II Intellance 2/European Organisation for Research and Treatment of Cancer was reported at the 23rd Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology (SNO), from November 15 – 18.

Martin J. van den Bent, MD, PhD, of the Erasmus Medical College, Rotterdam, The Netherlands, and colleagues randomized patients with centrally confirmed EGFR-amplified glioblastoma at first recurrence after temozolomide chemo-irradiation to:

• Depatuxizumab mafodotin 1.0 mg/kg of body weight every 2 weeks intravenously
• The same treatment + temozolomide 150 – 200 mg/m2 of body surface area on days 1 – 5 every 4 weeks
• Either lomustine or temozolomide depending on the time of relapse

The primary endpoint was overall survival. Pharmacokinetic sampling was part of the study design. All samples were used to calculate the average concentration of depatuxizumab mafodotin during course 1. The level of EGFR amplification was reanalyzed using next generation sequencing.
In 2018, an updated comparison of overall survival was performed after 220 observed deaths of depatuxizumab mafodotin + temozolomide vs temozolomide/lomustine using log-rank test and Cox models stratified by stratification factors at randomization.

The comparison showed a hazard ratio of 0.68 (95% confidence interval 0.48, 0.95; P = .024) and 1-year overall survival rates of 40% vs 28%, respectively.

In patients treated with depatuxizumab mafodotin, EGFR status (high- vs low-level amplification) did not correlate with overall survival.
Dr. van den Bent explained that depatuxizumab mafodotin is an antibody drug conjugate consisting of the ABT-806 antibody, specific to activated conformation of EGFR bound to monomethylauristatin-F toxin.

In the primary analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer 1410 trial presented at the SNO 2017 annual meeting, Dr. van den Bent’s team reported a trend (P = .06) toward improved overall survival in patients with EGFR-amplified recurrent glioblastoma treated with depatuxizumab mafodotin + temozolomide.

Depatuxizumab mafodotin is an antibody drug conjugate designed to treat cancer. It is composed of an EGFR immune globulin 1 monoclonal antibody (depatuxizumab) conjugated to the tubulin inhibitor monomethyl auristatin F via a stable maleimidocaproyl link.

The FDA granted the drug orphan drug status in 2014 for glioblastoma multiforme.

EGFR amplification leads to a unique conformation of the EGFR protein that exposes a tumor-specific binding site for depatuxizumab mafodotin. This epitope is also exposed in the EGFRvIII deletion variant. Once depatuxizumab mafodotin enters the cell, monomethyl auristatin F is released, leading to cell death.

Depatuxizumab mafodotin exerts limited binding to EGFR in normal tissues and thus does not lead to other toxicities (usually dermatological) typically associated with other EGFR-targeted therapies.

Depatuxizumab mafodotin is in phase II/III clinical trials for glioblastoma, phase II clinical trials for non-small cell lung cancer, and phase I clinical trials for other solid tumors.

Dr. van den Bent concluded that in this updated overall survival analysis of depatuxizumab mafodotin + temozolomide was confirmed to extend overall survival in EGFR-amplified recurrent glioblastoma.

In patients treated with depatuxizumab mafodotin, high levels of EGFR amplification at first diagnosis were not associated with improved overall survival.

Temozolomid verlängert Gesamtüberleben bei EGFR-amplifiziertem rezidivierendem Glioblastom

16. November 2018 - New Orleans, Louisiana - Es wurde bestätigt, dass Depatuxizumab-Mafodotin + Temozolomid das Gesamtüberleben bei epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) -amplifiziertem rezidivierendem Glioblastom verlängert.

Höhere Depatuxizumab-Mafodotin-Spiegel im Verlauf von Kurs 1 waren mit einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden, während bei der ersten Diagnose ein hoher EGFR-Amplifikationsspiegel nicht auftrat.

Dieses 2-Jahres-Ergebnis der randomisierten Phase II Intellance 2 / Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebserkrankungen wurde auf der 23. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuroonkologie (SNO) vom 15. bis 18. November berichtet.

Martin J. van den Bent, MD, PhD, des Erasmus Medical College, Rotterdam, Niederlande, und Kollegen randomisierten Patienten mit zentral bestätigtem EGFR-amplifiziertem Glioblastom beim ersten Rezidiv nach Temozolomid-Chemo-Bestrahlung auf:

• Depatuxizumab-Mafodotin 1,0 mg / kg Körpergewicht alle 2 Wochen intravenös
• Dieselbe Behandlung + Temozolomid 150 - 200 mg / m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 - 5 alle 4 Wochen
• Je nach Zeitpunkt des Rückfalls entweder Lomustin oder Temozolomid

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die pharmakokinetische Probenahme war Teil des Studiendesigns. Alle Proben wurden zur Berechnung der durchschnittlichen Konzentration von Depatuxizumab-Mafodotin im Verlauf von Kurs 1 verwendet. Die EGFR-Amplifikation wurde unter Verwendung der Next-Generation-Sequenzierung erneut analysiert.
2018 wurde ein aktualisierter Vergleich des Gesamtüberlebens nach 220 beobachteten Todesfällen von Depatuxizumab Mafodotin + Temozolomid vs. Temozolomid / Lomustin durchgeführt, wobei der Log-Rank-Test und Cox-Modelle bei der Randomisierung durch Stratifizierungsfaktoren geschichtet wurden.

Der Vergleich zeigte eine Hazard Ratio von 0,68 (95% Konfidenzintervall 0,48, 0,95; P = 0,024) und eine Gesamtüberlebensrate von 1 Jahr von 40% gegenüber 28%.

Bei Patienten, die mit Depatuxizumab-Mafodotin behandelt wurden, korrelierte der EGFR-Status (High- vs. Low-Level-Amplifikation) nicht mit dem Gesamtüberleben.
Dr. van den Bent erklärte, dass Depatuxizumab-Mafodotin ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist, das aus dem ABT-806-Antikörper besteht, der für die aktivierte Konformation von EGFR, gebunden an Monomethyluristatin-F-Toxin, spezifisch ist.

In der auf der Jahrestagung der SNO 2017 vorgestellten Primäranalyse der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs 1410 berichtete das Team von Dr. van den Bent über einen Trend (P = .06) in Richtung eines verbesserten Gesamtüberlebens bei Patienten mit EGFR-verstärktem Rezidiv Glioblastom behandelt mit Depatuxizumab Mafodotin + Temozolomid.

Depatuxizumab Mafodotin ist ein Antikörper-Konjugat zur Behandlung von Krebs. Es besteht aus einem monoklonalen EGFR-Immunglobulin-1-Antikörper (Depatuxizumab), der mit dem Tubulininhibitor Monomethylauristatin F über eine stabile Maleimidocaproyl-Verknüpfung konjugiert ist.

Die FDA gewährte 2014 den Status eines Arzneimittels als Orphan Drug für Glioblastoma multiforme.

Die EGFR-Amplifikation führt zu einer einzigartigen Konformation des EGFR-Proteins, die eine tumorspezifische Bindungsstelle für Depatuxizumab-Mafodotin freigibt. Dieses Epitop ist auch in der EGFRvIII-Deletionsvariante exponiert. Sobald Depatuxizumab-Mafodotin in die Zelle gelangt, wird Monomethyl-Auristatin F freigesetzt, was zum Zelltod führt.

Depatuxizumab-Mafodotin übt eine begrenzte Bindung an EGFR in normalen Geweben aus und führt daher nicht zu anderen Toxizitäten (normalerweise dermatologisch), die typischerweise mit anderen auf EGFR gerichteten Therapien assoziiert sind.

Depatuxizumab-Mafodotin befindet sich in klinischen Studien der Phase II / III für Glioblastome, klinische Studien der Phase II für nicht-kleinzelliges Lungenkrebs und Phase-I-Studien für andere solide Tumore.

Dr. van den Bent kam zu dem Schluss, dass in dieser aktualisierten Gesamtüberlebensanalyse von Depatuxizumab-Mafodotin + Temozolomid die Gesamtüberlebenszeit bei EGFR-amplifiziertem wiederkehrendem Glioblastom verlängert wurde.

Bei Patienten, die mit Depatuxizumab-Mafodotin behandelt wurden, waren bei der ersten Diagnose hohe EGFR-Amplifikationen nicht mit einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden.

2018: Depatuxizumab Mafodotin + Temozolomid verlängert Gesamtüberleben bei EGFR-amplifiziertem rezidivierendem Glioblastom

Häufigste NW sind allerdings Hautprobleme, insbesondere bzgl der Sehkraft